用于联合疗法的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及新的药物组合物，其包含治疗有效量的被称为普利多匹定的多巴胺能的稳定剂和被称为四苯喹嗪的囊泡单胺转运体2型(VMAT)抑制剂的组合物。预期本发明专利技术所用的药物组合物特别有利于在治疗运动障碍，尤其是与亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍相关的运动障碍中，提高四苯喹嗪对症状的疗效，并有利于降低四苯喹嗪的副作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求于2013年3月14日提交的美国临时申请No.61/783,730、2012年4月17日提交的美国临时申请No.61/625,192和2012年4月4日提交的美国临时申请No.61/620,203的权益，其全部内容通过引用并入本文。在本申请全文中，参考各种出版物，并且将所引用的这些出版物的全部内容通过引用并入本申请，以便更充分地描述至本文所述专利技术的日期时现有技术的状况。专利技术背景普利多匹定(Pridopidine)，即4-(3-甲磺酰基-苯基)-1-丙基-哌啶是目前临床开发用于治疗亨廷顿氏舞蹈病(Huntington's disease)的药物。该化合物首次描述于WO 01/46145。普利多匹定是多巴胺能的稳定剂，其显示出快速分解动力学的竞争性多巴胺D2受体拮抗作用(Dyhring,2010)。在体内普利多匹定增加纹状体和额皮质中多巴胺的流通和释放(Poten,2010；Pettersson 2010)。行为影响包括对精神刺激诱导型多动症的拮抗作用，这表明其抗精神病的特性，但对自发性活动力没有抑制作用(Ponten,2010；Natesan 2006；Nilsson,2004)。四苯喹嗪(tetrabenzine)，即(SS,RR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮，是市场上用于治疗某些运动障碍症状的药物(FDA标签为XENAZINE(Tetrabenzine)07/06/2011)。四苯喹嗪(tetrabenazine)是囊泡单胺转运体2型(VMAT)的抑制剂，其阻止大脑中单胺神经递质的囊泡储存，从而导致多巴胺、血清素和正肾上腺皮质素的突触释放降低(Paleacu,2007)。这种单胺能的神经传递降低与例如多巴胺依赖性功能包括运动和奖励(reward)的抑制相关。运动的抑制在治疗上是用来改善例如在亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍和妥瑞氏症中的非随意运动。然而，用四苯喹嗪进行治疗涉及严重的副作用。这类副作用包括帕金森症即僵化和运动机能受损、抑郁症和功能性能力受损。非随意运动如舞蹈病和运动障碍，作为例如亨廷顿氏舞蹈病的部分临床表现出现，其被认为与在间接的皮质-纹状体-丘脑通路中的活动损伤有关。作为由四苯喹嗪造成的多巴胺传递减少的后果，间接通路的中型多棘神经元上会发生多巴胺D2受体调节(tone)下降，因此四苯喹嗪对这类非随意运动具有有益效果。多巴胺D2受体调节(tone)的下降导致这些中型多棘神经元抑制的下降，因此间接通路的活性增加，且非随意运动的抑制增强。因此，多巴胺D2拮抗剂也经常用于减轻HD的舞蹈病(Steward 2001)。联合疗法施用两种药物来治疗给定的病症如运动障碍带来许多潜在的问题。两种药物在体内的相互作用复杂。任何单一药物的效果都与其吸收、分配和消除相关。当将两种药物引入体内时，每种药物都能影响另一种药物的吸收、分配和消除，因此会改变另一种药物的效果。例如，一种药物可能抑制、激活或诱导参与另一种药物消除的代谢途径的酶的产生(Guidance for Industry(行业指南),1999)。在一个实例中，已经通过试验表明GA和干扰素(IFN)的联合施用取消了两者中任一种的临床效果(Brod 2000)。在另一实验中，已报道加入强的松(prednisone)与IFN-β的联合疗法对其上调效果起拮抗作用。因此，当施用两种药物以治疗人类个体的同一病症时，每种药物是否能补充、不起作用于或干扰另一种药物的治疗活性是不可预期的。两种药物的相互作用不但会影响每种药物的目的治疗活性，而且该相互作用可能增加毒性代谢产物的水平(Guidance for Industry,1999)。该相互作用还可能增强或减弱每种药物的副作用。因此，一旦施用两种药物来治疗疾病，在每种药物的负作用谱(negative side profile)中将会发生什么变化是不可预知的。在一个实例中，观察到那他珠单抗(natalizumab)和干扰素β-1a的联用增加了意料之外的副作用的风险(Vollmer,2008；Rudick 2006；Kleinschmidt-DeMasters,2005；Langer-Gould 2005)。此外，难以准确地预测两种药物之间的相互作用的效果于何时显示。例如，药物之间的代谢相互作用可能在最初施用第二种药物、两种药物达到稳态浓度后或在其中一种药物中止后变得明显(Guidance for Industry,1999)。因此，在提交本申请时现有技术的状态是，直至获得联用研究的结果时，两种药物特别是普利多匹定和四苯喹嗪联合疗法的效果不能被预知。专利技术概述现已意外地发现普利多匹定能够逆转由四苯喹嗪引起的行为抑制，同时维持普利多匹定即多巴胺D2受体封阻剂主要的药理作用。这些发现表明同时服用普利多匹定和四苯喹嗪将会提高四苯喹嗪治疗上的有益效果，即进一步减轻非随意运动以及降低不利的运动和情绪影响。本专利技术提供了治疗患有运动障碍的个体的方法，其包括对个体定期施用一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供了治疗患有肥胖症、肥胖症相关的紊乱或普利多匹定的心血管副作用的个体的方法，其包括对个体施用一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，和一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供了减轻或预防对个体定期施用一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的一种或多种副作用的方法，其包括对个体定期施用一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供了一种套装(package)，其包含：a)第一药物组合物，其包含一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体；b)第二药物组合物，其包含一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体；以及c)使用所述第一药物组合物和所述第二药物组合物一起治疗患有运动障碍的个体的使用说明书。本专利技术还提供了普利多匹定或其药学上可接受的盐，其用作四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的辅助治疗或与其联用来治疗患有运动障碍的个体。本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐，一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。本专利技术还提供了：a)一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐；和b)一定量的普利多匹定或其药学上本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗患有运动障碍的个体的方法，其包括对个体定期施用一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.04 US 61/620,203;2012.04.17 US 61/625,192;1.治疗患有运动障碍的个体的方法，其包括对个体定期施用一定量的
四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和一定量的普利多匹定或其药学上可接受
的盐。
2.治疗患有肥胖症、肥胖症相关的紊乱或普利多匹定的心血管副作
用的个体的方法，其包括对个体施用一定量的普利多匹定或其药学上可接
受的盐，和一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中一起服用所述量比以
相同的量单独施用每一种药剂对治疗所述个体更有效。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中单独施用所述量的四
苯喹嗪或其药学上可接受的盐，和单独施用所述量的普利多匹定或其药
学上可接受的盐，或以这样的量单独施用每一种对治疗所述个体是不起
作用的。
5.降低或预防对个体定期施用一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受
的盐的一种或多种副作用的方法，其包括对所述个体定期施用一定量的
普利多匹定或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述一种或多种副作用选自抑郁
症、自杀倾向、失静症、焦躁不安、躁动、帕金森症、镇静、嗜眠症和
吞咽困难。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述副作用是帕金森症。
8.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述个体患有运动障
碍。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述量的四苯喹嗪或
其药学上可接受的盐是通过口服给药。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中每日给药所述量的四
苯喹嗪或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中每日两次给药所述量
的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中每日三次给药所述量
的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中四苯喹嗪或其药学
上可接受的盐的量是每日0.05mg/kg至每日0.20mg/kg。
14.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中四苯喹嗪或其药学
上可接受的盐的量是5-100mg/日。
15.如权利要求14所述的方法，其中四苯喹嗪或其药学上可接受的
盐的量是12.5mg/日、25mg/日、37.5mg/日、50mg/日、75mg/日或100mg/
日。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述量的普利多匹
定或其药学上可接受的盐是通过口服给药。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中每日给药所述量的
普利多匹定或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中每日两次给药所述
量的普利多匹定或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中普利多匹定或其药
学上可接受的盐的量是每日1.5μmol/kg至每日20μmol/kg。
20.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中普利多匹定或其药
学上可接受的盐的量是10-100mg/日。
21.如权利要求20所述的方法，其中普利多匹定或其药学上可接受
的盐的量是每日10mg/日、20mg/日、22.5mg/日、45mg/日或90mg/日。
22.如权利要求1、3、4或8-21中任一项所述的方法，其中所述运动
障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍。
23.如权利要求1、3、4或8-22中任一项所述的方法，其中所述量的
四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和所述量的普利多匹定或其药学上可接
受的盐对减轻所述运动障碍的症状是有效的。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述症状是舞蹈病。
25.如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述个体在开始服
用普利多匹定或其药学上可接受的盐之前接受四苯喹嗪治疗。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中同时施用所述量的
四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗斯·尼古拉斯·沃特斯，伊娃·苏珊娜·沃特斯，
申请(专利权)人：爱华克斯国际有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH