一种活化AMPK的化合物及其用途制造技术

本发明专利技术关于一种活化AMPK的化合物及其在制备用于治疗可被AMPK活化剂改善的疾病或生理状况预防或治疗疾病，包括前期糖尿病、胰岛素抵抗、第二型糖尿病、X-症候群、代谢症候群及肥胖的药物中的用途。本发明专利技术所提供的化合物可降低血浆葡萄糖量大于30wt%，降低三酸甘油脂量大于35wt%，并且降低体重15%以上。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术关于化合物，尤指一种活化AMPK(AMP-活化蛋白激酶)的化合物及其在制备用于治疗可被AMPK活化剂改善的疾病或生理状况预防或治疗疾病，包括前期糖尿病、胰岛素抵抗、第二型糖尿病、X-症候群、代谢症候群及肥胖的药物中的用途。
技术介绍
AMPK明确为细胞能量的感应器及能量需求的响应者。AMPK为异三元体由催化性α次单元体、调节性β、γ次单元体组成，所有次单元体在真核生物中具高度保留性。AMPK活化通过其上游激酶如LKB1、钙离子/携钙素依赖的蛋白质磷酸激酶(Ca2+/Calmodulin dependent kinase)及TAK1磷酸化α次单元体具保留性的第172苏胺酸残基，由生理或病理压力造成高AMP/ATP比例亦活化AMPK。AMPK活化后会促进分解代谢路径进行并抑制合成代谢，通过减少ATP消耗及促进ATP生成进而恢复细胞的能量平衡。作为一种能量代谢平衡调节者，AMPK被认为是对代谢症候群，包括第二型糖尿病、心血管疾病、脂肪肝等的一具潜力的药物标的。许多代谢症候群都与胰岛素抵抗有关。胰岛素抵抗为一病理状态，在此状况下细胞无法对胰岛素进行响应，因此血液中过多的葡萄糖无法移除至骨骼肌或脂肪组织。在肌肉细胞中，AMPK活化以非胰岛素依赖性方式，通过转录调控增加葡萄糖运输蛋白(GLUT4)的表现量，并诱导GLUT4转移至细胞膜上导致细胞摄取葡萄糖速率增加。AMPK活化亦分别通过抑制乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase)及羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-CoA reductase)而抑制脂肪酸及胆固醇的合成。此外，AMPK活化导致多个转录因子的抑制，包括固醇调节元件结合蛋白(SREBP-1c),碳水化合物反应元件结合蛋白转录因子(ChREBP)和肝核因子4a(HNF-4a)，并下降调节脂肪酸的合成及糖质新生作用相关酵素的蛋白质表现。上述提及的研究发现，均支持AMPK作为代谢症候群尤其糖尿病的治疗标的。AMP为天然AMPK活化剂，然而，AMP为一不稳定化合物，且于细胞外施用AMP会引发嘌呤受体(purinergic receptor)传达的讯息传递(可能导致细胞凋亡等)。因此，许多研究人员致力于AMPK活化剂的开发。目前已知高浓度的5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-β-D-呋喃核糖苷(AICAR)及美弗明(metformin)化合物可活化生物体内的AMPK。其中metformin已经用于治疗前期糖尿病、胰岛素抵抗、X-症候群、第二型糖尿病。然而，此种AMPK活化剂具有副作用包括乳酸中毒症，尤其当病人有肾功能不全的情况。因此迫切需要发展新颖且具较低有效浓度及较少副作用的AMPK活化剂。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种活化AMPK的化合物及其在制备用于治疗可被AMPK活化剂改善的疾病或生理状况预防或治疗疾病，包括前期糖尿病、第二型糖尿病、X-症候群、代谢症候群及肥胖的药物中的用途。为达到上述目的，本专利技术提供式(1)及式(2)化合物及其互变异构体：及其医药上可接受的盐，其中R2表示氢原子、卤素原子、羟基、胺基、胺基带一或二个最长十个碳的取代基、氢硫基、羧基、硝基、磺基、烷基、烷胺基、烷氢硫基、烷氧基、环烷基、被取代烷基、被取代烯基、被取代炔基、酰基、芳烃基、被取代芳烃基、芳氧基；R6表示羟基、胺基、氢硫基、—NHR(单取代胺基)其中R表示卤素原子、羟基、胺基、胺基带一或二个最长十个碳的取代基、氢硫基、羧基、硝基、磺基、烷基、烷胺基、烷氢硫基、烷氧基、环烷基、被取代烷基、被取代烯基、被取代炔基、酰基、芳烃基、被取代芳烃基、芳氧基；R3表示氢原子或最多十碳的烷基；或其互变异构体或其医药上可接受的盐，并且一AMPK活化剂包括所述嘌呤及嘧啶及其衍生物或其医药上可接受的盐以作为一活性化合物。通用取代基含义与定义相同，其中所述羟基表示氢氧基—OH；所述卤素原子表示氟、氯、溴、碘；所述胺基表示—NH2；所述氢硫基表示—SH；所述羧基表示—C(O)OR，其中此处R定义为氢原子、烷基、被取代烷基、芳烃基、被取代芳烃基；所述硝基表示—NO2；所述磺基表示—SO3R；其中此处R定义为氢原子、烷基、被取代烷基；所述烷基表示直链或支链至多含十个碳原子，其中饱和或不饱和基团包括甲基、丙基、异丙基、丁基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、2-炔己基及其它符合定义的基团；所述被取代烷基表示烷基包括1至7个取代基如羟基、氢硫基、烷胺基、烷氢硫基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、胺基、羧基、磺基、酰基及其它，从而使这些基团可以被连接到任何的烷基部分的碳；所述烷胺基表示—NRR'，其中R及R'独立地表示氢原子、烷基、被取代烷基、芳烃基、被取代芳烃基如本文所定义；所述烷氢硫基表示—SR，其中R指烷基、被取代烷基、芳烃基、被取代芳烃基如本文所定义；所述烷氧基表示—OR，其中R指烷基、被取代烷基、芳烃基、被取代芳烃基如本文所定义；所述环烷基表示含3-15个碳原子的单个或多个环化烷基；所述酰基表示—C(O)R，其中R指氢原子、烷基、被取代烷基、芳烃基、被取代芳烃基如本文所定义；所述芳烃基表示芳香族环化碳基；所述被取代芳烃基表示芳烃基含取代基包括卤素原子、羟基、胺基、氢硫基、烷氧基、磺基、羧基、烷基如本文所定义；所述芳氧基表示—OAr，其中Ar指芳烃基，被取代芳烃基如本文所定义；因此较佳的AMPK活化基包括：腺嘌呤、2-胺基-6-甲胺基嘌呤、2-胺基-6-乙胺基嘌呤、2-胺基-6-异丁胺基嘌呤、2-胺基-6-丙胺基嘌呤、2-胺基-6-异戊胺基嘌呤、2-胺基-6-己胺基嘌呤、2-胺基-6-环丙胺基嘌呤、2-胺基-6-环丁胺基嘌呤、2-胺基-6-环戊胺基嘌呤、2-胺基-6-环己胺基嘌呤、2-胺基-6-苯胺基嘌呤、2-胺基-6-(2-氯苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-氯苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-氯苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2-溴苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-溴苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-溴苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2-氟苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-氟溴苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-氟苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-苯甲胺基嘌呤、2-胺基-6-(2-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2-氯苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-氯苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-氯苯甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种活化AMPK的化合物，其特征在于，所述活化AMPK的化合物为至少一种有效剂量的式(1)化合物及/或其医药学上或营养上可接受的盐，以给予需此治疗的哺乳动物，其中所述式(1)化合物的定义如下：(1)其中，R2 表示氢原子、卤素原子、羟基、胺基、烷基或—NHR (单取代胺基)；其中R表示烷基、环烷基、苯基、被取代苯基、苯甲基、被取代苯甲基， 其中：所述被取代苯基表示含取代基包括1至5个羟基及烷氧基、1至5个羟基及卤素原子基、1至5个羟基及烷基的苯基；所述被取代苯甲基表示含取代基包括1至5个羟基及烷氧基、1至5个羟基及卤素原子基、1至5个羟基及烷基的苯甲基；其中R6 表示羟基、胺基、氢硫基、或—NHR (单取代胺基)；其中R表示烷基、环烷基、苯基、被取代苯基、苯甲基、被取代苯甲基， 其中所述被取代苯基表示含取代基包括1至5个羟基及烷氧基、1至5个羟基及卤素原子基、1至5个羟基及烷基的苯基；所述被取代苯甲基表示含取代基包括1至5个羟基及烷氧基、1至5个羟基及卤素原子基、1至5个羟基及烷基的苯甲基；通用取代基含义与定义相同，其中所述羟基表示氢氧基—OH；所述卤素原子表示氟、氯、溴、碘；所述胺基表示—NH2；所述硫基表示—SH；所述烷基表示直链或支链至多含六个碳原子的饱和基团；所述烷氧基表示—OR，其中R为烷基；所述环烷基表示含3‑6个碳原子的单个或多个环化烷基；及其互变异构体、外消旋体、光学异构体或其医药学上或营养上可接受的盐，包括药物载体。...

【技术特征摘要】
1.一种活化AMPK的化合物，其特征在于，所述活化AMPK的化合物为至少一种有效剂量的式(1)化合物及/或其医药学上或营养上可接受的盐，以给予需此治疗的哺乳动物，其中所述式(1)化合物的定义如下：
                                                (1)
其中，R2 表示氢原子、卤素原子、羟基、胺基、烷基或—NHR (单取代胺基)；其中R表示烷基、环烷基、苯基、被取代苯基、苯甲基、被取代苯甲基， 
其中：
所述被取代苯基表示含取代基包括1至5个羟基及烷氧基、1至5个羟基及卤素原子基、1至5个羟基及烷基的苯基；
所述被取代苯甲基表示含取代基包括1至5个羟基及烷氧基、1至5个羟基及卤素原子基、1至5个羟基及烷基的苯甲基；
其中R6 表示羟基、胺基、氢硫基、或—NHR (单取代胺基)；其中R表示烷基、环烷基、苯基、被取代苯基、苯甲基、被取代苯甲基， 
其中
所述被取代苯基表示含取代基包括1至5个羟基及烷氧基、1至5个羟基及卤素原子基、1至5个羟基及烷基的苯基；
所述被取代苯甲基表示含取代基包括1至5个羟基及烷氧基、1至5个羟基及卤素原子基、1至5个羟基及烷基的苯甲基；
通用取代基含义与定义相同，其中
所述羟基表示氢氧基—OH；
所述卤素原子表示氟、氯、溴、碘；
所述胺基表示—NH2；
所述硫基表示—SH；
所述烷基表示直链或支链至多含六个碳原子的饱和基团；
所述烷氧基表示—OR，其中R为烷基；
所述环烷基表示含3-6个碳原子的单个或多个环化烷基；
及其互变异构体、外消旋体、光学异构体或其医药学上或营养上可接受的盐，包括药物载体。
2.一种活化AMPK的化合物，其特征在于，所述活化AMPK的化合物为至少一种有效剂量的式(2)化合物及/或其医药学上或营养学上可接受的盐，以给予需此治疗的哺乳动物，其中所述式(2)化合物的定义如下：
 (2)
其中R6 表示羟基、胺基，
其中R3 表示氢原子、羟基、卤素原子及甲基，
其中R2 表示氢原子及羟基，
通用取代基含义与定义相同，其中
所述羟基表示氢氧基—OH；
所述卤素原子表示氟、氯、溴、碘；
及其互变异构体、外消旋体、光学异构体或其医药学上或营养学上可接受的盐，包括药物载体。
3.如权利要求1所述活化AMPK的化合物，其特征在于，所述活化AMPK的化合物选自由以下组成的群：腺嘌呤、2-胺基-6-乙胺基嘌呤、2-胺基-6-异丁胺基嘌呤、2-胺基-6-丙胺基嘌呤、2-胺基-6-异戊胺基嘌呤、2-胺基-6-己胺基嘌呤、2-胺基-6-环丙胺基嘌呤、2-胺基-6-环丁胺基嘌呤、2-胺基-6-环戊胺基嘌呤、2-胺基-6-环己胺基嘌呤、2-胺基-6-苯胺基嘌呤、2-胺基-6-(2-氯苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-氯苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-氯苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2-溴苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-溴苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-溴苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2-氟苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-氟溴苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-氟苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-苯甲胺基嘌呤、2-胺基-6-(2-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2-氯苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-氯苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-氯苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2-氟苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-氟苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-氟苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-碘苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-羟基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2,3-二羟基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3,4-二羟基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2,4-二羟基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2-甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2,3-二甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3,5-二甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3,4,5-三甲氧基苯甲胺基)嘌呤、6-甲胺基嘌呤、6-乙胺基嘌呤、6-丙胺基嘌呤、6-异丁胺基嘌呤、6-异戊胺基嘌呤、6-己胺基嘌呤、6-环丙胺基嘌呤、6-环丁胺基嘌呤、6-环戊胺基嘌呤、6-环己胺基嘌呤、6-苯胺基嘌呤、6-(2-氯苯胺基)嘌呤、6-(3-氯苯胺基)嘌呤、6-(4-氯苯胺基)嘌呤、6-(2-溴苯胺基)嘌呤、6-(3-溴苯胺基)嘌呤、6-(4-溴苯胺基)嘌呤、6-(2-氟苯胺基)嘌呤、6-(3-氟苯胺基)嘌呤、6-(4-氟苯胺基)嘌呤、6-苯甲胺基嘌呤、6-(2-甲基苯甲胺基)嘌呤、6-(3-甲基苯甲胺基)嘌呤、6-(4-甲基苯甲胺基)嘌呤、6-(2-氯苯甲胺基)嘌呤、6-(3-氯苯甲胺基)嘌呤、6-(4-氯苯甲胺基)嘌呤、6-(2-氟苯甲胺基)嘌呤、6-(3-氟苯甲胺基)嘌呤、6-(4-氟苯甲胺基)嘌呤、6-(3-碘苯甲胺基)嘌呤、6-(4-羟基苯甲胺基)嘌呤、6-(2,3-二羟基苯甲胺基)嘌呤、6-(3,4-二羟基苯甲胺基)嘌呤、6-(2,4-二羟基苯甲胺基)嘌呤、6-(2-甲氧基苯甲胺基)嘌呤、6-(2,3-二甲氧基苯甲胺基)嘌呤、6-(3,5-二甲氧基苯甲胺基)嘌呤、6-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)嘌呤、6-(3,4,5-三甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-甲胺基嘌呤、2-羟基-6-乙胺基嘌呤、2-羟基-6-异丁胺基嘌呤、2-羟基-6-丙胺基嘌呤、2-羟基-6-异戊胺基嘌呤、2-羟基-6-己胺基嘌呤、2-羟基-6-环丙胺基嘌呤、2-羟基-6-环丁胺基嘌呤、2-羟基-6-环戊胺基嘌呤、2-羟基-6-环己胺基嘌呤、2-羟基-6-苯胺基嘌呤、2-羟基-6-(2-氯苯胺基)嘌呤、2-羟基-6-(3-氯苯胺基)嘌呤、2-羟基-6-(4-氯苯胺基)嘌呤、2-羟基-6-(2-溴苯胺基)嘌呤、2-羟基-6-(3-溴苯胺基)嘌呤、2-羟基-6-(4-溴苯胺基)嘌呤、2-羟基-6-(2-氟苯胺基)嘌呤、2-羟基-6-(3-氟溴苯胺基)嘌呤、2-羟基-6-(4-氟苯胺基)嘌呤、2-羟基-6-苯甲胺基嘌呤、2-羟基-6-(2-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(3-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(4-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(2-氯苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(3-氯苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(4-氯苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(2-氟苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(3-氟苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(4-氟苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(3-碘苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(4-羟基苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(2,3-二羟基苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(3,4-二羟基苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(2,4-二羟基苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(2-甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(2,3-二甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(3,5-二甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(3,4,5-三甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-甲胺基嘌呤、2-甲基-6-乙胺基嘌呤、2-甲基-6-异丁胺基嘌呤、2-甲基-6-丙胺基嘌呤、2-甲基-6-异戊胺基嘌呤、2-甲基-6-己胺基嘌呤、2-甲基-6-环丙胺基嘌呤、2-甲基-6-环丁胺基嘌呤、2-甲基-6-环戊胺基嘌呤、2-甲基-6-环己胺基嘌呤、2-甲基-6-苯胺基嘌呤、2-甲基-6-(2-氯苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3-氯苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-(4-氯苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2-溴苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3-溴苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-(4-溴苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2-氟苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3-氟溴苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-(4-氟苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-苯甲胺基嘌呤、2-甲基-6-(2-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(4-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2-氯苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3-氯苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(4-氯苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2-氟苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3-氟苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(4-氟苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3-碘苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(4-羟基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2,3-二羟基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3,4-二羟基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2,4-二羟基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2-甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2,3-二甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3,5-二甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3,4,5-三甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-甲胺基-6-胺基嘌呤、2-乙胺基-6-胺基嘌呤、2-异丁胺基-6-胺基嘌呤、2-丙胺基-6-胺基嘌呤、2-异戊胺基-6-胺基嘌呤、2-己胺基-6-胺基嘌呤、2-环丙胺基-6-胺基嘌呤、2-环丁胺基-6-胺基嘌呤、2-环戊胺基-6-胺基嘌呤、2-环己胺基-6-胺基嘌呤、2-苯胺基-6-胺基嘌呤、2-(2-氯苯胺基)-6-胺基嘌呤、2-(3-氯苯胺基)-6-胺基嘌呤、2-(4-氯苯胺基)-6-胺基嘌呤、2-(2-氟苯胺基)-6-胺基嘌呤、2-(3-氟苯胺基)-6-胺基嘌呤、2...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱壬乙，陈翰民，郭正宜，林俊材，黄纯芳，
申请(专利权)人：华安医学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71