脑啡肽酶抑制剂制造技术

在一个方面中，本发明专利技术涉及具有式X的化合物：其中Ra、Rb、R2、R7和X是如说明书中所定义，或其医药学上可接受的盐。本文所述的化合物是具有脑啡肽酶抑制活性的化合物的前药。在另一方面中，本发明专利技术涉及包含这些化合物的医药组合物；使用这些化合物的方法；以及制备这些化合物的方法和中间物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】脑啡肽酶抑制剂
本专利技术涉及新颖化合物，其在体内代谢成具有作为脑啡肽酶(neprilysin)抑制剂的活性的化合物。本专利技术还涉及包含这些化合物的医药组合物、制备这些化合物的方法和中间物、和使用这些化合物治疗如高血压、心脏衰竭、肺高血压和肾病的疾病的方法。
技术介绍
颁予史密斯(Smith)等人的在2011年12月14日申请的共同转让的美国专利公开案第2012/0157386号描述了具有作为脑啡肽酶抑制剂的活性的新颖化合物，所述公开案的公开内容以引用的方式并入本文中。具体地说，以下种类的化合物：经描述。取决于变量，这个种类中的化合物可被认为是处于活性形式或是前药，所述前药在体内代谢以产生化合物的活性形式。然而，尽管有这些化合物，但仍需要这个种类中具有不同代谢和裂解性质的化合物和前药。举例来说，仍需要口服吸收经改进的活性化合物和/或前药化合物和会经历快速裂解以形成活性化合物的前药化合物。本专利技术是针对所述需求。
技术实现思路
本专利技术的一个方面涉及式X化合物：其中：(i)Ra是F；Rb是Cl；X是且当X是：时，R2是H且R7是选自-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-(CH2)2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-C(CH3)(CF3)2、-CH(CH2CH3)CF3、-CH(CH3)CF2CF3、-(CH2)2-3OH、-CH2CH(NH2)COOCH3、-(CH2)2OCH3、-CHRcOC(O)-C1-4烷基、-CHRcOC(O)O-C2-4烷基、-CHRcOC(O)O-环己基、-C2-4亚烷基-N(CH3)2、-CH2OC(O)CHRd-NH2、-CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基、苯甲基和或R2是选自-C(O)-C1-6烷基、-C(O)CHRd-NH2、-C(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基和-P(O)(ORe)2，且R7是H；且当X是：时，R2是H，R3是-OH，且R7是选自-CH2OC(O)CH3和-CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]NH2；或R2是H，R3是选自-OCH2OC(O)CH3和-OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2，且R7是H；或(ii)Ra是F；Rb是Cl；X是且R2是H且R7是选自-CH2CH3、-CH2CF3、-(CH2)2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-C(CH3)(CF3)2、-CH(CH2CH3)CF3、-CH(CH3)CF2CF3、-(CH2)2-3OH、-CH2CH(NH2)COOCH3、-(CH2)2OCH3、-CHRcOC(O)-C1-4烷基、-CHRcOC(O)O-C2-4烷基、-CHRcOC(O)O-环己基、-C2-4亚烷基-N(CH3)2、-CH2OC(O)CHRd-NH2、-CH2OC(O)-CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基、苯甲基和或R2是选自-C(O)-C1-6烷基、-C(O)CHRd-NH2、-C(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基和-P(O)(ORe)2，且R7是H；或(iii)Ra是F；Rb是Cl；X是且R2是H且R7是选自-CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-(CH2)2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-C(CH3)(CF3)2、-CH(CH2CH3)CF3、-CH(CH3)CF2CF3、-(CH2)2-3OH、-CH2CH(NH2)COOCH3、-(CH2)2OCH3、-CHRcOC(O)-C1-4烷基、-CHRcOC(O)O-C2-4烷基、-CHRcOC(O)O-环己基、-C2-4亚烷基-N(CH3)2、-CH2OC(O)CHRd-NH2、-CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基、苯甲基和或R2是选自-C(O)-C1-6烷基、-C(O)CHRd-NH2、-C(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基和-P(O)(ORe)2，且R7是H；或(iv)Ra是F；Rb是Cl；X是R是H或-CH3；且R2是H且R7是选自-CH2CF3、-(CH2)2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-C(CH3)(CF3)2、-CH(CH2CH3)CF3、-CH(CH3)CF2CF3、-(CH2)2-3OH、-CH2CH(NH2)-COOCH3、-(CH2)2OCH3、-CHRcOC(O)-C1-4烷基、-CHRcOC(O)O-C2-4烷基、-CHRcOC(O)-O-环己基、-C2-4亚烷基-N(CH3)2、-CH2OC(O)CHRd-NH2、-CH2OC(O)CHRdNH-C(O)O-C1-6烷基、苯甲基、或R2是选自-C(O)-C1-6烷基、-C(O)CHRd-NH2、-C(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基和-P(O)(ORe)2，且R7是H；或R2是-C(O)CH2NH2且R7是-CH2CH3；或(v)Ra是F；Rb是Cl；X是且R2是H且R7是选自-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-(CH2)2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-C(CH3)(CF3)2、-CH(CH2CH3)CF3、-CH(CH3)CF2CF3、-(CH2)2-3OH、-CH2CH(NH2)COOCH3、-(CH2)2OCH3、-CHRcOC(O)-C1-4烷基、-CHRcO-C(O)O-C2-4烷基、-CHRcOC(O)O-环己基、-C2-4亚烷基-N(CH3)2、-CH2OC(O)CHRd-NH2、-CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基、苯甲基和或R2是选自-C(O)-C1-6烷基、-C(O)CHRd-NH2、-C(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基和-P(O)(ORe)2，且R7是H；或(vi)Ra是F；Rb是Cl；X是且R2和R4是H，且R7是选自H、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-(CH2)2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-C(CH3)(CF3)2、-CH(CH2CH3)CF3、-CH(CH3)CF2CF3、-(CH2)2-3OH、-CH2CH(NH2)COOCH3、-(CH2)2OCH3、-CHRcOC(O)-C1-4烷基、-CHRcOC(O)O-C2-4烷基、-CHRcOC(O)O-环己基、-C2-4亚烷基-N(CH3)2、-CH2OC(O)CHRd-NH2、-CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基、苯甲基、或R2是H，R4是选自-CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3和-CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2，且R7是H；或R2是选自-C(O)-C1-6烷基、-C(O)CHRd-NH2、-C(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基和-P(O)(ORe)2，R4是H，且R7是H；或R2是H，R4是-CH2OP(O)(ORe)2或-CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2，且R7是-CH2CH3或-CH2CH(CH3)2；或R2是-C(O)CH[CH(CH3)2]NH2，R4是H，且R7是-CH2CH本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式X化合物(i)Ra是F；Rb是Cl；X是且当X是：R2是H且R7是选自‑CH2CH3、‑CH2CH(CH3)2、‑CH2CF3、‑(CH2)2CF3、‑CH2CF2CH3、‑CH2CF2CF3、‑C(CH3)(CF3)2、‑CH(CH2CH3)CF3、‑CH(CH3)CF2CF3、‑(CH2)2‑3OH、‑CH2CH(NH2)COOCH3、‑(CH2)2OCH3、‑CHRcOC(O)‑C1‑4烷基、‑CHRcOC(O)O‑C2‑4烷基、‑CHRcOC(O)O‑环己基、‑C2‑4亚烷基‑N(CH3)2、‑CH2OC(O)CHRd‑NH2、‑CH2OC(O)CHRd‑NHC(O)O‑C1‑6烷基、苯甲基和或R2是选自‑C(O)‑C1‑6烷基、‑C(O)CHRd‑NH2、‑C(O)CHRd‑NHC(O)O‑C1‑6烷基和‑P(O)(ORe)2，且R7是H；且当X是：R2是H，R3是‑OH，且R7是选自‑CH2OC(O)CH3和‑CH2OC(O)‑CH[CH(CH3)2]NH2；或R2是H，R3是选自‑OCH2OC(O)CH3和‑OCH2OC(O)‑CH[CH(CH3)2]NH2，且R7是H；或(ii)Ra是F；Rb是Cl；X是且R2是H且R7是选自‑CH2CH3、‑CH2CF3、‑(CH2)2CF3、‑CH2CF2CH3、‑CH2CF2CF3、‑C(CH3)(CF3)2、‑CH(CH2CH3)CF3、‑CH(CH3)CF2CF3、‑(CH2)2‑3OH、‑CH2CH(NH2)COOCH3、‑(CH2)2OCH3、‑CHRcOC(O)‑C1‑4烷基、‑CHRcOC(O)O‑C2‑4烷基、‑CHRcOC(O)O‑环己基、‑C2‑4亚烷基‑N(CH3)2、‑CH2OC(O)CHRd‑NH2、‑CH2OC(O)‑CHRd‑NHC(O)O‑C1‑6烷基、苯甲基和或R2是选自‑C(O)‑C1‑6烷基、‑C(O)CHRd‑NH2、‑C(O)CHRd‑NHC(O)O‑C1‑6烷基和‑P(O)(ORe)2，且R7是H；或(iii)Ra是F；Rb是Cl；X是且R2是H且R7是选自‑CH2CH(CH3)2、‑CH2CF3、‑(CH2)2CF3、‑CH2CF2CH3、‑CH2CF2CF3、‑C(CH3)(CF3)2、‑CH(CH2CH3)CF3、‑CH(CH3)CF2CF3、‑(CH2)2‑3OH、‑CH2CH(NH2)COOCH3、‑(CH2)2OCH3、‑CHRcOC(O)‑C1‑4烷基、‑CHRcOC(O)O‑C2‑4烷基、‑CHRcOC(O)O‑环己基、‑C2‑4亚烷基‑N(CH3)2、‑CH2OC(O)CHRd‑NH2、‑CH2OC(O)CHRd‑NHC(O)O‑C1‑6烷基、苯甲基和或R2是选自‑C(O)‑C1‑6烷基、‑C(O)CHRd‑NH2、‑C(O)CHRd‑NHC(O)O‑C1‑6烷基和‑P(O)(ORe)2，且R7是H；或(iv)Ra是F；Rb是Cl；X是R是H或‑CH3；且R2是H且R7是选自‑CH2CF3、‑(CH2)2CF3、‑CH2CF2CH3、‑CH2CF2CF3、‑C(CH3)(CF3)2、‑CH(CH2CH3)CF3、‑CH(CH3)CF2CF3、‑(CH2)2‑3OH、‑CH2CH(NH2)‑COOCH3、‑(CH2)2OCH3、‑CHRcOC(O)‑C1‑4烷基、‑CHRcOC(O)O‑C2‑4烷基、‑CHRcOC(O)‑O‑环己基、‑C2‑4亚烷基‑N(CH3)2、‑CH2OC(O)CHRd‑NH2、‑CH2OC(O)CHRd‑NHC(O)O‑C1‑6烷基、苯甲基、或R2是选自‑C(O)‑C1‑6烷基、‑C(O)CHRd‑NH2、‑C(O)CHRd‑NHC(O)O‑C1‑6烷基和‑P(O)(ORe)2，且R7是H；或R2是‑C(O)CH2NH2且R7是‑CH2CH3；或(v)Ra是F；Rb是Cl；X是且R2是H且R7是选自‑CH2CH3、‑CH2CH(CH3)2、‑CH2CF3、‑(CH2)2CF3、‑CH2CF2CH3、‑CH2CF2CF3、‑C(CH3)(CF3)2、‑CH(CH2CH3)CF3、‑CH(CH3)CF2CF3、‑(CH2)2‑3OH、‑CH2CH(NH2)COOCH3、‑(CH2)2OCH3、‑CHRcOC(O)‑C1‑4烷基、‑CHRcOC(O)O‑C2‑4烷基、‑CHRcOC(O)O‑环己基、‑C2‑4亚烷基‑N(CH3)2、‑CH2OC(O)CHRd‑NH2、‑CH2OC(O)CHRd‑NHC(O)O‑C1‑6烷基、苯甲基和或R2是选自‑C(O)‑C1‑6烷基、‑C(O)CHRd‑NH2、‑C(O)CHRd‑NHC(O)O‑C1‑6烷基和‑P(O)(ORe)2，且R7是H；或(vi...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.08 US 61/657,220;2013.03.07 US 61/774,1481.一种式X化合物，(i)Ra是F；Rb是Cl；X是且当X是：时，R2是H且R7是选自-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-(CH2)2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-C(CH3)(CF3)2、-CH(CH2CH3)CF3、-CH(CH3)CF2CF3、-(CH2)2-3OH、-CH2CH(NH2)COOCH3、-(CH2)2OCH3、-CHRcOC(O)-C1-4烷基、-CHRcOC(O)O-C2-4烷基、-CHRcOC(O)O-环己基、-C2-4亚烷基-N(CH3)2、-CH2OC(O)CHRd-NH2、-CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基、苯甲基和或R2是选自-C(O)-C1-6烷基、-C(O)CHRd-NH2、-C(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基和-P(O)(ORe)2，且R7是H；且当X是：R2是H，R3是-OH，且R7是选自-CH2OC(O)CH3和-CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]NH2；或R2是H，R3是选自-OCH2OC(O)CH3和-OCH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]NH2，且R7是H；或(ii)Ra是F；Rb是Cl；X是且R2是H且R7是选自-CH2CH3、-CH2CF3、-(CH2)2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-C(CH3)(CF3)2、-CH(CH2CH3)CF3、-CH(CH3)CF2CF3、-(CH2)2-3OH、-CH2CH(NH2)COOCH3、-(CH2)2OCH3、-CHRcOC(O)-C1-4烷基、-CHRcOC(O)O-C2-4烷基、-CHRcOC(O)O-环己基、-C2-4亚烷基-N(CH3)2、-CH2OC(O)CHRd-NH2、-CH2OC(O)-CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基、苯甲基和或R2是选自-C(O)-C1-6烷基、-C(O)CHRd-NH2、-C(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基和-P(O)(ORe)2，且R7是H；或(iii)Ra是F；Rb是Cl；X是且R2是H且R7是选自-CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-(CH2)2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-C(CH3)(CF3)2、-CH(CH2CH3)CF3、-CH(CH3)CF2CF3、-(CH2)2-3OH、-CH2CH(NH2)COOCH3、-(CH2)2OCH3、-CHRcOC(O)-C1-4烷基、-CHRcOC(O)O-C2-4烷基、-CHRcOC(O)O-环己基、-C2-4亚烷基-N(CH3)2、-CH2OC(O)CHRd-NH2、-CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基、苯甲基和或R2是选自-C(O)-C1-6烷基、-C(O)CHRd-NH2、-C(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基和-P(O)(ORe)2，且R7是H；或(iv)Ra是F；Rb是Cl；X是R是H或-CH3；且R2是H且R7是选自-CH2CF3、-(CH2)2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-C(CH3)(CF3)2、-CH(CH2CH3)CF3、-CH(CH3)CF2CF3、-(CH2)2-3OH、-CH2CH(NH2)-COOCH3、-(CH2)2OCH3、-CHRcOC(O)-C1-4烷基、-CHRcOC(O)O-C2-4烷基、-CHRcOC(O)-O-环己基、-C2-4亚烷基-N(CH3)2、-CH2OC(O)CHRd-NH2、-CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基、苯甲基、或R2是选自-C(O)-C1-6烷基、-C(O)CHRd-NH2、-C(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基和-P(O)(ORe)2，且R7是H；或R2是-C(O)CH2NH2且R7是-CH2CH3；或(v)Ra是F；Rb是Cl；X是且R2是H且R7是选自-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-(CH2)2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-C(CH3)(CF3)2、-CH(CH2CH3)CF3、-CH(CH3)CF2CF3、-(CH2)2-3OH、-CH2CH(NH2)COOCH3、-(CH2)2OCH3、-CHRcOC(O)-C1-4烷基、-CHRcOC(O)O-C2-4烷基、-CHRcOC(O)O-环己基、-C2-4亚烷基-N(CH3)2、-CH2OC(O)CHRd-NH2、-CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基、苯甲基和或R2是选自-C(O)-C1-6烷基、-C(O)CHRd-NH2、-C(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基和-P(O)(ORe)2，且R7是H；或(vi)Ra是F；Rb是Cl；X是且R2和R4是H，且R7是选自H、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-(CH2)2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-C(CH3)(CF3)2、-CH(CH2CH3)CF3、-CH(CH3)CF2CF3、-(CH2)2-3OH、-CH2CH(NH2)COOCH3、-(CH2)2OCH3、-CHRcOC(O)-C1-4烷基、-CHRcOC(O)O-C2-4烷基、-CHRcOC(O)O-环己基、-C2-4亚烷基-N(CH3)2、-CH2OC(O)CHRd-NH2、-CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基、苯甲基、或R2是H，R4是选自-CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3和-CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2，且R7是H；或R2是选自-C(O)-C1-6烷基、-C(O)CHRd-NH2、-C(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基和-P(O)(ORe)2，R4是H，且R7是H；或R2是H，R4是-CH2-OP(O)(ORe)2或-CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2，且R7是-CH2CH3或-CH2CH(CH3)2；或R2是-C(O)CH[CH(CH3)2]NH2，R4是H，且R7是-CH2CH3或-CH2CH(CH3)2；或(vii)Ra是F；Rb是Cl；X是且R2和R4是H，且R7是选自-CH2CF3、-(CH2)2CF3、-CH2CF2CF3、-C(CH3)(CF3)2、-CH(CH2CH3)CF3、-CH(CH3)CF2CF3、-(CH2)2-3OH、-CH2CH(NH2)-COOCH3、-(CH2)2OCH3、-CHRcOC(O)-C1-4烷基、-CHRcOC(O)O-C2-4烷基、-CHRcOC(O)O-环己基、-C2-4亚烷基-N(CH3)2、-CH2OC(O)CHRd-NH2、-CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基、苯甲基和或R2是H，R4是选自-CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3和-CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2，且R7是选自H和-CH2CH3；或R2是选自-C(O)-C1-6烷基、-C(O)CHRd-NH2、-C(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基和-P(O)(ORe)2，且R4和R7是H；或(viii)Ra是H；Rb是Cl；X是且R2是H，R3是-OH，且R7是选自-CH2CF3、-(CH2)2CF3、-C(CH3)(CF3)2、-CH(CH2CH3)CF3、-CH(CH3)CF2CF3、-(CH2)2-3OH、-CH2CH(NH2)COOCH3、-(CH2)2OCH3、-CHRcOC(O)-C1-4烷基、-CHRcOC(O)O-C2-4烷基、-CHRcOC(O)O-环己基、-C2-4亚烷基-N(CH3)2、-CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2和-CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3；或R2是选自-C(O)-C1-6烷基、-C(O)CHRd-NH2、-C(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6烷基和-P(O)(ORe)2，R3是-OH，且R7是H；或R2是H，R3是选自-OCHRcOC(O)-C1-4烷基、-OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、-OCH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OC(CH3)3和且R7是H；或(ix)Ra是Cl；Rb是Cl；X是且R2是H，R4是-OH，且R7是选自-CH2CF3、-(CH2)2CF3、-C(CH3)(CF3)2、-CH(CH2CH3)CF3、-CH(CH3)CF2CF3、-(CH2)2-3OH、-CH2CH(NH2)COOCH3、-(CH2)2OCH3、-CHRcOC(O)-C1-4烷基、-CHRcOC(O)O-C2-4烷基、-CHRcOC(O)O-环己基、-C2-4亚烷基-N(CH3)2、-CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿达姆·休斯，梅丽莎·弗勒里，
申请(专利权)人：施万生物制药研发IP有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US