坎格列净无水化合物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及坎格列净无水晶型及其制备方法，本发明专利技术得到的坎格列净，具有的优点：化学纯度99.9%，最大杂质小于1‰，光学纯度高达99.96%ee；稳定性好。本发明专利技术还涉及使用这种无水晶型的组合物制造治疗2型糖尿病及相关疾病药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及坎格列净无水晶型及其制备方法，本专利技术还涉及使用这种化合物的组合物在2型糖尿病等疾病治疗中的应用。
技术介绍
专利WO2005/012326公开为钠依赖性葡萄糖转运体（SGLT)抑制剂的化合物群，及这些化合物对于处理糖尿病、肥胖、糖尿病并发症等的治疗用途。描述于专利WO2005/012326的式（I）的1-(β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯：一般而言，为了商业用途，重要的是产物应具备良好的操作性质。另外，亦需要制造纯质与结晶型的该产物，使配方可符合严格的医药上的要求与规格。且理想的是该产物应为可易于过滤与容易干燥的型式。另外，经济上理想的是无须特殊保存条件即可在一段延长的时间内为稳定的产物。但要从有机溶剂获得式（I）化合物的结晶型存在困难。现已发现可以商业规模可重现的方法产生结晶型式（I）的无水化合物。
技术实现思路
本专利技术提供式（I）化合物的无水化合物结晶型做为新颖的材料，特别是以医药上可接受的型式。本专利技术的专利技术人已发现可从含水的溶剂中结晶出式（I）化合物，且该式（I）化合物结晶型具备良好的操作性质与特性。据此，本专利技术涉及：一种结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯无水化合物。一种结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯无水化合物，特征在于粉末X-射线衍射图谱（powder x-ray diffraction pattern)，该图谱包括使用CuKa放射测量的下述2θ值：3.780±0.2、7.660±0.2、15.360±0.2、17.040±0.2、17.900±0.2、18.820±0.2、21.640±0.2、23.040±0.2、24.280±0.2、26.360±0.2、27.400±0.2。一种用以制备结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯半水合物的方法，其包括形成1-(β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯的溶液，并利用沉淀或再结晶从该溶液结晶该无水化合物。一种医药组合物，包括有效量的结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯无水化合物及医药上可接受的载体。一种用于治疗或延缓糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、延迟性伤口愈合、胰岛素阻抗性、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸的血中浓度升高、甘油的血中浓度升高、高血脂症、肥胖、高甘油三酯血症、X症候群（syndrome X)、糖尿病并发症、动脉粥状硬化症或高血压的进展或发病的方法，其包括投药治疗有效量的结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯半水合物。如上所述，本专利技术包含某些固态结晶型。存在用于表征该型式的多种方法，且本专利技术不应被所选择的方法、或用来特征化本专利技术化合物的设备而限制。例如，以X-射线衍射图谱而言，在实验图谱中，该衍射波峰强度可有所变化，如已知于本
，主要起因于所制备样品的优选定向（该结晶的非任意定向）。因此，熟悉本领域技术的人员可了解，本专利技术的范畴必须考量到特征的变化度。该坎格列净无水化合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D 值如下。本专利技术中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。红外光谱图测定时仪器的校正用聚苯乙烯薄膜，符合中国药典之规定。该晶型红外光谱图(KBr压片法测定），在3422±5cm-1；3099±5cm-1；2875±5cm-1；1547±2cm-1；1437±2cm-1；1158±2cm-1处有特征峰。该晶型的熔点为222℃-222.5℃，按中国药典的方法测定，这是本领域技术人员所共知的。本专利技术的另外一个目的，公开了坎格列净无水化合物晶体的制备方法，具体包括下列步骤：坎格列净加入4-5倍（重量-体积比）水中，向上述水溶液中加入坎格列净0.5%-1%的二甲基甲酰胺（DMF），搅拌30分钟，过滤，滤液冷却至10℃-15℃，备用。将坎格列净18-20倍乙腈-甲基乙基酮=5-6：5-4的混合液冷却至10℃-15℃，加入上述备用溶液，保温16-20小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。化学纯度高达99.9%，最大杂质小于1‰，光学纯度高达99.9%ee以上。所用坎格列净，参考文献WO2005/012326提供的方法合成，合成的坎格列净，它的化学结构经元素分析测定，证明化学结构是正确的。本专利技术的又一个目的，提供了包含坎格列净无水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的坎格列净无水合物的组合物。本专利技术的结晶型化合物具有作为钠依赖性葡萄糖转运体抑制剂的活性，并显示极佳的降血糖效果。本专利技术的结晶型预期在以下方面有用：治疗、预防或延缓糖尿病（1型与2型糖尿病等）、糖尿病并发症（如糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变）、餐后高血糖症、延迟性伤口愈合、胰岛素阻抗性、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸的血中浓度升高、甘油的血中浓度升高、高血脂症、肥胖、高甘油三酯血症、X症候群、动脉粥状硬化症或高血压的进展或发病。本专利技术的结晶型或其医药上可接受的盐类可以口服或非肠道投药，并可以适当的医药制剂型式而使用。对于口服投药的适当医药制剂包含，例如，固态制剂如片剂、粒剂、胶囊、及粉末，或液态制剂、悬浮制剂、乳化制剂等。对于非肠道投药的适当医药制剂包含，例如，栓剂；注射制剂或静脉点滴制剂，利用注射用蒸馏水、生理食盐水溶液或葡萄糖水溶液;及吸入制剂。此处的医药组合物将于每剂量单位，即片剂、胶囊、粉末、注射剂、栓剂、一茶匙量(teaspoonful)等，包含活性成分自约0.01毫克/千克至约100毫克/千克体重（优选自约0.01毫克/千克至约50毫克/千克；且更优选自约0.01毫克/千克至约30毫克/千克），且可给予剂量自约0.01毫克/千克/天至约100毫克/千克/天（优选自约0.01毫克/千克/天至约50毫克/千克/天，且更优选自约0.01毫克/千克/天至约30毫克/千克/天）。治疗描述于本专利技术的病症的方法也可使用包括如此处定义的结晶型及医药上可接受的载体的医药组合物而实施。该剂量型将包含活性成分自约0.01毫克/千克至约100毫克/千克（优选自约0.01毫克/千克至约50毫克/千克，且更优选自约0.01毫克/千克至约30毫克/千克），并可构成适合所选择的投药模式的任何型式。然而，该剂量可依投药途径、个体的需求、欲治疗症状的严重度、及所使用的化合物而不同。可采用于本文档来自技高网...

【技术保护点】
在式Ⅰ所示坎格列净无水化合物，所述坎格列净无水化合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和d值，峰数2θ角（°）实测值d（Å）实测值I/I013．78023．35551027．66011．53188315．3605．7638100417．0405．199233517．9004．951315618．8204．711312721．6404．103317823．0403．857018924．2803．6628331026．3603．3783111127．4003．2524132θ衍射角的误差为±0.2。

【技术特征摘要】
1.在式Ⅰ所示坎格列净无水化合物，
所述坎格列净无水化合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和d值，
峰数2θ角（°）实测值d（?）实测值I/I013．78023．35551027．66011．53188315．3605．7638100417．0405．199233517．9004．951315618．8204．711312721．6404．103317823．0403．857018924．2803．6628331026．3603．3783111127．4003．2524132θ衍射角的误差为±0.2。
2.权利要求1所述坎格列净无水化合物晶体，红外光谱图，溴化钾压片法测定，在3422±5cm-1；3099±5cm-1；2875±5cm-1；1547±2c...

【专利技术属性】
技术研发人员：严洁，李轩，
申请(专利权)人：天津市汉康医药生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12