2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法技术

本发明专利技术公开了2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法。本发明专利技术提供了一种2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其包括以下步骤：无水条件下，有机溶剂中，将无水化合物1或化合物1’进行裂解反应，制得2-溴-5-氟三氟甲苯。本发明专利技术中，所述的间三氟甲基苯胺的上氨基保护基的反应、溴化反应、脱除氨基保护基的反应都可以在同一个反应釜中进行，不需要转、存料。本发明专利技术的制备方法原料廉价易得、反应步骤短、反应条件温和、溴素利用率高，上溴的定位选择性高使得最终产品同分异构体杂质低、反应转化率高、收率高、产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法。
技术介绍
2-溴-5-氟三氟甲苯是一种用途广泛的医药中间体，它可用于合成2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈，而2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈是用于合成抗肿瘤药物比卡鲁胺的原料和中间体。比卡鲁胺是一种抗雄激素的非皮质类固醇，具有良好的耐受性，服用后无明显副作用。目前，作为中间体的2-溴-5-氟三氟甲苯市场需求量正逐渐增大。目前公开报道过的文献专利中2-溴-5-氟三氟甲苯的合成主要是以间三氟甲基氟苯为起始原料，在酸和溴化剂的存在下直接溴化得到2-溴-5-氟三氟甲苯(这里记为间三氟甲基氟苯直接溴化法，CN200610038428.0，CN200910247930.6)。溴化剂包括溴化铜、溴化氢、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴化二甲基溴代硫(DMBS)、二溴海因、溴化钠、溴化钾、氯化溴、1,3-二溴-2,4-咪唑二酮、或其组合；酸包括浓硫酸、冰醋酸。间三氟甲基氟苯直接溴化法使用的溴化剂昂贵，反应成本高。大连九信生物化工开发了一种间接溴化的方法，它以间三氟甲基氟苯为起始原料，采用先硝化，再还原，再经过重氮化，最后加氢溴酸溴化来合成2-溴-5-氟三氟甲苯(这里记为间三氟甲基氟苯间接溴化法，CN 201210457938.7)。间三氟甲基氟苯间接溴化法反应步骤较多，操作复杂，与直接溴化法相比，反应成本仍然没有降低。无论是直接溴化法还是间接溴化法，都使用到间三氟甲基氟苯为原料，间三氟甲基氟苯昂贵，成本高。文献报道合成间三氟甲基氟苯主要有以下两条路线：一是用间三氟甲基苯胺与HF-吡啶(HF摩尔分数为0.86)、亚硝酸钠进行重氮化(反应温度需降到-30℃以下)再加热裂解得到间三氟甲基氟苯(Tetrahedron,1996,52,1,23-36)。二是以间硝基三氟甲苯在Ph4PBr催化下-NO2被KF氟化得到间三氟甲基氟苯(Bull.Chem.Soc.Jpn.,1990,63,7,2010-2017)。方法一使用的间三氟甲基苯胺原料虽然便宜，但是反应温度需降到-30℃以下，在工业化生产上存在设备要求高，能耗大等缺点。方法二使用的催化剂昂贵，收率低，只有53％，反应成本偏高。因此，寻找一种原料廉价易得、反应条件温和、步骤短、收率高、成本低、适合于工业化生产的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法是目前急需解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术中2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法原料价格昂贵、反应步骤长、反应条件苛刻、反应收率低、生产成本高、不适合工业化生产等缺点而提供了一种2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法。本专利技术的制备方法原料廉价易得、反应步骤短、反应条件温和、反应转化率高、收率高、产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产。本专利技术提供了一种2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其包括以下步骤：无水条件下，有机溶剂中，将无水化合物1或化合物1’进行裂解反应，制得2-溴-5-氟三氟甲苯即可；所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，可以为本领域中该类裂解反应的常规方法和条件，本专利技术特别优选下述反应方法和条件：在2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法中，所述的有机溶剂优选液体石蜡和/或卤代芳烃类溶剂，所述的卤代芳烃类溶剂与水不混溶且沸点185℃～300℃，所述的卤代芳烃类溶剂优选邻二氯苯。所述的“与水不混溶”是指，室温下，在水中的溶解度小于等于0.01g/100g水。在2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的无水化合物1或化合物1’的质量比优选0～5(但不包括0)，进一步优选0～2.5。在2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法中，所述的无水化合物1或化合物1’优选通过将粗品化合物1或化合物1’脱水得到；所述的脱水优选通过在甲苯或环己烷中回流，分水的方法进行脱水。所述的无水化合物1或化合物1’的含水量标准为采用干燥失重法测试，干燥30min失重≤1.0％。本专利技术中，所述的“干燥失重法”是一种测物质含水量的方法，是取一定量的样品(要求不会在105℃左右升华、分解的物质)，快速升到105℃左右，使水分能够快速蒸发，然后隔一段时间称重(本专利技术中为30min)，失重≤1.0％。本专利技术中所述的“干燥失重法”具体操作如下：将样品混合均匀(如为较大的颗粒，应先迅速捣碎使成2mm以下的小粒)，取约1g样品置与样品相同条件下干燥至恒重的扁形称量瓶中(供试品平铺厚度不可超过5mm，精密称定，在105℃干燥一段时间至恒重(本专利技术中为30min)。干燥时，应将瓶盖去下，放置称量瓶旁，或将瓶盖半开进行干燥；取出时，须将称量瓶盖好。如果用干燥器干燥样品，干燥后即刻称定重量。如果置烘箱内干燥样品，应在干燥后取出置干燥器中放至室温(30～60min)，然后称定重量。失重需要≤1.0％才合格。在2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法中，所述的裂解反应的温度优选155℃～175℃，进一步优选160℃～170℃。在2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法中，所述的裂解反应的时间进程可以采用本领域中该类反应的常规监测方法(例如温度波动或者尾气排出量)进行监控，如果采用温度波动进行监控，一般以温度30分钟稳定不变为反应终点；如果采用尾气排出量进行监控，一般以30分钟无气泡产生为反应终点，反应时间优选1小时～5小时，进一步优选2小时～3小时。所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法优选包括以下步骤：将有机溶剂与无水化合物1或化合物1’形成的浆液，滴加到有机溶剂中进行裂解反应，边裂解边蒸出产品，得到2-溴-5-氟三氟甲苯即可。所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法优选包括以下后处理步骤：裂解反应结束后，过滤，滤液与蒸出的产品合并，先常压精馏除去溶剂(例如脱水时使用的溶剂环己烷或甲苯)，然后在110～140℃，-0.095MPa进行精馏，收集110℃～120℃，40mmHg的馏分，得到纯化后的2-溴-5-氟三氟甲苯。所述的滤液GC面积含量纯度在20％～90％，所述的“蒸出的产品”GC面积含量纯度在50％～95％。所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，还包括以下步骤，所述的化合物1可以采用下述方法制得：将3-三氟甲基-4-溴苯胺与HF进行重氮化反应，得到所述的化合物1即可；所述的化合物1的制备方法可以采用本领域中该类重氮化反应的常规方法和条件，本专利技术中特别优选下述反应方法和条件：所述的化合物1的制备方法可以在溶剂中或者无溶剂的条件下进行，优<本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑溴‑5‑氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：无水条件下，有机溶剂中，将无水化合物1或化合物1’进行裂解反应，制得2‑溴‑5‑氟三氟甲苯即可；

【技术特征摘要】
1.一种2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：
无水条件下，有机溶剂中，将无水化合物1或化合物1’进行裂解反应，制得
2-溴-5-氟三氟甲苯即可；
2.如权利要求1所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：
在2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法中，所述的有机溶剂为液体石蜡和/或
卤代芳烃类溶剂，所述的卤代芳烃类溶剂与水不混溶且沸点185℃～300℃；
和/或，
在2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的无水化合
物1或化合物1’的质量比为0～5，但不包括0；
和/或，
在2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法中，所述的裂解反应的温度为155℃～
175℃；
和/或，
在2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法中，所述的裂解反应的时间为1小时～
5小时；
和/或，
所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法包括以下步骤：将有机溶剂与无水
化合物1或化合物1’形成的浆液，滴加到有机溶剂中进行裂解反应，边裂解
边蒸出产品，得到2-溴-5-氟三氟甲苯即可；
和/或，
所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法包括以下后处理步骤：裂解反应结
束后，过滤，滤液与蒸出的产品合并，先常压精馏除去溶剂，然后在110～
140℃，-0.095MPa进行精馏，收集110℃～120℃，40mmHg的馏分，得到
纯化后的2-溴-5-氟三氟甲苯。
3.如权利要求1所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：
所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，还包括以下步骤：将3-三氟甲基-4-
溴苯胺与HF进行重氮化反应，得到所述的化合物1即可；
和/或，
所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法还包括以下步骤：在溶剂中，将化
合物2与氟硼酸进行离子交换反应，得到所述的化合物1’即可；
4.如权利要求3所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：
所述的化合物1的制备方法在溶剂中或者无溶剂的条件下进行；
和/或，
在所述的化合物1的制备方法中，所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺与所述的
HF的摩尔比为1:1～1:10；
和/或，
在所述的化合物1的制备方法中，所述的HF为氟化氢气体或者氢氟酸
水溶液；
和/或，
在所述的化合物1的制备方法中，所述的重氮化反应的温度为-20℃～
0℃；
和/或，
所述的化合物1的制备方法包括以下步骤：将3-三氟甲基-4-溴苯胺滴加
到氢氟酸中，反应1小时～10小时，再加入亚硝酸钠，进行重氮化反应，得
到所述的化合物1即可；
和/或，
在所述的化合物1’的制备方法中，所述的溶剂为水；
和/或，
在所述的化合物1’的制备方法中，所述的溶剂与所述的化合物2的质量
比为0～10，但不包括0；
和/或，
在所述的化合物1’的制备方法中，所述的氟硼酸与所述的化合物2的摩
尔比为3:1～1:3；
和/或，
在所述的化合物1’的制备方法中，所述的离子交换反应的温度为-40℃～
0℃；
和/或，
所述的化合物1’的制备方法包括以下步骤：将氟硼酸滴加到化合物2与
溶剂形成的溶液中，所述的滴加的温度为-40℃～0℃。
5.如权利要求1所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：
所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法还包括以下步骤：在溶剂中，将3-三
氟甲基-4-溴苯胺与盐酸和亚硝酸钠进行重氮化反应，得到所述的化合物2即
可；
6.如权利要求5所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：
在所述的化合物2的制备方法中，所述的溶剂为水；
和/或，
在所述的化合物2的制备方法中，所述的溶剂与所述的3-三氟甲基-4-
溴苯胺的质量比为50:1～1:50；
和/或，
在所述的化合物2的制备方法中，所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺与所述的
盐酸的摩尔比为1:1～1:10；
和/或，
在所述的化合物2的制备方法中，所述的亚硝酸钠与所述的3-三氟甲基
-4-溴苯胺的摩尔比为1:1～1:1.1；
和/或，
在所述的化合物2的制备方法中，所述的重氮化反应的温度为-20℃～
0℃；
和/或，
所述的化合物2的制备方法包括以下步骤：将3-三氟甲基-4-溴苯胺滴加
到盐酸中，反应1小时～10小时，再加入亚硝酸钠，进行重氮化反应，得到
所述的化合物2即可。
7.如权利要求1所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：
所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法还包括以下步骤：在溶剂中，碱存在的
条件下，将化合物4进行脱除氨基保护基的反应，得到所述的3-三氟甲基-4-
溴苯胺即可；
其中，R为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或C5～C10的芳基。
8.如权利要求7所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：
当所述的R为C1～C4的烷基时，所述的“C1～C4的烷基”为甲基、乙基、
丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，
当所述的R为C1～C4的烷氧基时，所述的“C1～C4的烷氧基”为甲氧

\t基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，
当所述的R为C5～C10的芳基时，所述的“C5～C10的芳基”为苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐晓明，樊小彬，沈启富，陈航，郭胜强，
申请(专利权)人：联化科技盐城有限公司，联化科技德州有限公司，联化科技股份有限公司，联化科技上海有限公司，辽宁天予化工有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32