7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的制备方法，属于喹啉酮衍生物的制备技术领域。本发明专利技术以7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为起始原料，与1,4-二溴丁烷反应生成化合物Ⅲ；在碱性环境下，化合物Ⅲ与4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩或其盐酸盐反应生成化合物Ⅴ；化合物Ⅴ与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌在溶剂中发生反应，对反应产物进行萃取、干燥，制得目标产物的粗品，然后对粗品进行重结晶，制得精品7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮。本发明专利技术具有原料易得、工艺简单、经济环保且适合工业化生产的优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的制备方法，属于喹啉酮衍生物的制备

技术介绍
7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮是日本大塚制药株式会社研发的首个多巴胺、部分5-HT1A受体激动剂以及5-HT2A受体拮抗剂化合物，其在多个单胺系统具有广泛的活性，对多巴胺D2受体的部分激动剂活性下降，且对特定5-HT受体(如5-HT1A、5-HT2A、5-HT7)的亲和力提高，具有更好的疗效和耐受性，可减少患者静坐不能、不安和/或失眠等不良反应。目前本品正处于Ⅲ期临床研究中用于精神分裂症的治疗，以及重度抑郁症的辅助治疗。此外，该化合物还针对注意力缺陷多动障碍(ADHD)在展开Ⅱ期临床研究。本品是一种很有临床意义的多靶点抗精神疾病药物，具有良好的开发前景，被认为是继该公司研发的畅销药物——阿立哌唑之后的又一重磅品种。7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的结构式如下：有关7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的制备方法已有文献报道，专利WO2013162046、CN101258147B报道了7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮及其类似物的合成方法，其方法简述如下：以7-羟基-1H喹啉酮为起始原料，与1-溴-4-氯丁烷反应，生成7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮，再与4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩或其盐酸盐反应生成7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮。其反应方程式如下：该路线的缺点是起始原料7-羟基-2(1H)喹啉酮价格较高且不易购买，造成生产成本高，限制了其工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的制备方法，其原料易得、工艺简单、经济环保且适合工业化生产。本专利技术所述的7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮(Ⅰ)的制备方法，包括以下步骤：(1)以7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(Ⅱ)为起始原料，与1,4-二溴丁烷反应生成化合物Ⅲ；(2)在碱性环境下，化合物Ⅲ与4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩(Ⅳ)或其盐酸盐反应生成化合物Ⅴ；(3)化合物Ⅴ与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DPQ)在溶剂中发生反应，对反应产物进行萃取、干燥，制得目标产物的粗品，然后对粗品进行重结晶，制得精品7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮(Ⅰ)。以4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩原料为例，反应方程式如下：所述7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮与1,4-二溴丁烷的摩尔比为1:6-12，优选为1:9，该反应可在碳酸钾和丙酮中反应生成化合物Ⅲ。所述化合物Ⅲ与4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩或其盐酸盐的摩尔比为1:1.1-1.5，优选为1:1.3，该反应可在碘化钾和乙腈中反应生成化合物Ⅴ。步骤(2)所用碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。所述化合物Ⅴ与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌的摩尔比为1:1.5-2，优选为1:1.7。步骤(3)所用溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯。步骤(3)中，反应温度为15-40℃，优选为25℃。步骤(3)所用萃取剂为二氯甲烷；对反应产物用无水硫酸钠干燥；重结晶所用溶剂为乙酸乙酯。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术所述的7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的制备方法，具有原料易得、工艺简单、经济环保的优点，适合工业化生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的说明，但并不限制本专利技术的实施。所用原料均为市售产品。实施例1(1)将丙酮(50mL)加入三口瓶中，开启搅拌，依次加入1,4-二溴丁烷(10.8mL，0.09mol)，碳酸钾(4.2g，0.03mol)，然后分批加入7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(Ⅱ)(2.5g，0.015mol)，加热回流。反应结束后先蒸除丙酮，用环己烷洗两次(25mL×2)，抽滤，滤饼用环己烷淋洗。将所得粗品用体积比为2:1的正己烷和乙酸乙酯的混合液重结晶，得产物7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(Ⅲ)3.8g，产率为85％。(2)将乙腈(60mL)加入三口瓶中，开启搅拌，加入7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(Ⅲ)(3.4g，0.011mol)、碘化钾(3.3g，0.022mol)、碳酸铯(7.1g，0.022mol)，加热回流30min，加入4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩盐酸盐(Ⅳ)(3.1g，0.012mol)，回流反应4h。反应结束后蒸除溶剂，，加100mL水打浆，搅拌1h，抽滤，取滤饼。用乙醇重结晶得产物7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(Ⅴ)4.5g，产率为95％。(3)将四氢呋喃(50mL)加入三口瓶中，开启搅拌，加入7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(Ⅴ)(4.4g，0.01mol)，搅拌30min，加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)(3.4g，0.015mol)，室温反应8h。反应结束后，用10％的氢氧化钠水溶液将反应淬灭，然后用二氯甲烷萃取三次(20mL×3)，用无水硫酸钠干燥后旋蒸得粗品，再用乙酸乙酯重结晶，得产品7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮(Ⅰ)3.9g，产率为91％。实施例2(1)将丙酮(500mL)加入三口瓶中，开启搅拌，依次加入1,4-二溴丁烷(162mL，1.35mol)，碳酸钾(41.4g，0.3mol)，然后分批加入7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(Ⅱ)(24.5g，0.15mol)，加热回流30h。反应结束后先蒸除丙酮，加入水洗、环己烷洗两次(250mL×2)，抽滤，滤饼用环己烷淋洗。将所得粗品用体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液重结晶，得产物7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(Ⅲ)36.2g，产率为81％。(2)将乙腈(600mL)加本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种7‑(4‑(4‑(苯并[b]噻吩基)‑1‑哌嗪基)丁氧基)‑2(1H)‑喹啉酮的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)以7‑羟基‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮为起始原料，与1,4‑二溴丁烷反应生成化合物Ⅲ；(2)在碱性环境下，化合物Ⅲ与4‑(1‑哌嗪基)苯并[b]噻吩或其盐酸盐反应生成化合物Ⅴ；(3)化合物Ⅴ与2,3‑二氯‑5,6‑二氰对苯醌在溶剂中发生反应，对反应产物进行萃取、干燥，制得目标产物的粗品，然后对粗品进行重结晶，制得精品7‑(4‑(4‑(苯并[b]噻吩基)‑1‑哌嗪基)丁氧基)‑2(1H)‑喹啉酮。

【技术特征摘要】
1.一种7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的制备方法，其特征在于
包括以下步骤：
(1)以7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为起始原料，与1,4-二溴丁烷反应生成化合物Ⅲ；
(2)在碱性环境下，化合物Ⅲ与4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩或其盐酸盐反应生成化合物Ⅴ；
(3)化合物Ⅴ与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌在溶剂中发生反应，对反应产物进行萃取、干
燥，制得目标产物的粗品，然后对粗品进行重结晶，制得精品7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪
基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮。
2.根据权利要求1所述的7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的制备
方法，其特征在于：7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮与1,4-二溴丁烷的摩尔比为1:6-12。
3.根据权利要求1或2所述的7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的
制备方法，其特征在于：7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮与1,4-二溴丁烷在碳酸钾和丙酮中反应
生成化合物Ⅲ。
4.根据权利要求1所述的7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的制备
方法，其特征在于：化合物Ⅲ与4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩或其盐酸盐的摩尔比为1:1.1-1.5。
5.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡清文，李乐祥，曹燕，
申请(专利权)人：瑞阳制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37