本发明专利技术涉及主动靶向型抗肿瘤药物及其制备方法。具体地，本发明专利技术公开了一种复合物，所述复合物包括：纳米载体以及偶联于纳米载体表面的靶分子，所述靶分子选自：[D-Arg25]-NPY、[D-His26]-NPY、[D-Arg25,D-His26]-NPY等，并且所述纳米载体的粒径在200nm以下，且多分散指数（PDI）小于0.5。本发明专利技术还公开了一种组合物、药物及其制备方法和用途。本发明专利技术的组合物及药物对肿瘤细胞具有很强的靶向作用，并且能将抗肿瘤药物靶向输送至肿瘤细胞内，有效提高细胞内的药物浓度，对肿瘤细胞具有很强的杀灭作用，同时对正常组织和细胞几乎无毒副作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制药
，具体地涉及一种主动靶向型抗肿瘤药物及其制备方 法。
技术介绍
主动靶向药物即通过在药物或药物载体表面修饰活性靶分子(如抗体或配体等） 后，与某些组织或细胞上特异性的抗原或受体结合，实现药物对特定细胞和组织主动寻靶 的功能。由于抗原-抗体、受体-配体之间高特异性、高选择性和高亲和性的特点，主动靶 向较被动靶向具有更高的靶向效率，因而主动靶向释药系统的研究在国内外也都非常活 跃。 基于抗原与抗体特异性结合的原理设计的主动靶向药物存在诸多问题，例如，靶 点药物有效浓度低、种族特异性强、免疫原性高和研发生产成本高等。 然而基于配体和受体特异性结合原理所设计的主动靶向药物，由于具有高选择 性、无种族特异性、无免疫原性、高稳定性且低成本的特点，因此是目前肿瘤靶向递药系统 设计的重点和热点。其中包括叶酸受体、转铁蛋白受体、整合素受体和多肽受体等介导的肿 瘤靶向药物研究。近年来，多肽受体介导的肿瘤靶向药物越来越受到人们的关注。 但迄今为止，有关抗癌药物靶向给药系统的研究，大多以靶向至肿瘤组织为目 的，如何使更多的药物到达肿瘤部位后进入肿瘤细胞，真正达到肿瘤细胞靶向给药的目 的，是近几年靶向给药系统的研究重点。尽管很多药物运载系统表现出了相当好的肿瘤靶 向性，可以将药物递送至肿瘤细胞表面，但由于载体与靶细胞结合后入胞能力较弱，相当 大一部分的药物在细胞外释放，药物作用同时也激活肿瘤细胞膜多种基因，多种分子机制 协同参与耐药表型的形成，构成耐药性，进一步降低了药物入胞效率，使胞内药物浓度过 低，无法有效抑制肿瘤细胞的生长。 神经肽Y (NPY)是一种广泛存在于中枢和外周并维持内环境稳态的激素。已有6 种NPY受体被发现和鉴定，它们分别为NPY Yi、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6，这些受体广泛存在于哺乳 动物的中枢神经系统和外周神经系统。NPY的功能与其受体密不可分，受体的多样性引起功 能多样性。研究表明，目前已知的针对神经肽受体的药物多用于治疗与生理紊乱相关的疾 病，包括：肥胖、心血管疾病、高血脂、癫痫、焦虑等疾病。然而以NPY受体为靶向的抗肿瘤治 疗药物却不多见，特别是针对肾癌、胃癌、乳腺癌和卵巢癌的抗肿瘤治疗药物未见报道。 目前基于NPY不同受体的激动剂和抑制剂即受体的配体分子，虽然已有广泛的研 究，然而由于NPY受体的多样性以及其存在的广泛性，因此寻找某种合适配体来修饰药物 载体，使该载体能高特异性地与肿瘤细胞的受体结合且不影响细胞内的其他受体的生物活 性，并且能够将载体中的抗肿瘤药物靶向输送至这些细胞内，从而增加药物在该肿瘤细胞 中的有效浓度，已成为主动靶向药物设计与研发的关键。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种。 本专利技术第一方面提供了一种复合物，所述复合物包括： 纳米载体；以及 靶分子，所述靶分子偶联于所述纳米载体表面； 其中，所述靶分子选自：[D-Arg25]-NPY、[D-HiS26]-NPY、[D-Arg 25, D-HiS26]-NPY、 [Arg6, Pro34] pNPY> [Asn6, Pro34] pNPY> [Cys6, Pro34]pNPY> [Phe6, Pro34]pNPY> [Arg71Pro34] pNPY, [D-His26, Pro34JNPY, [Phe7, Pro34] pNPY, [Pro30, Nle31, Bpa32, Leu34] NPY (28-36), [Pro3。，Nal32, Leu34] NPY (28-36)、[Pro3。，Nle31，Nal32, Leu34] NPY (28-36)、BIB03304、 PD160170、LY366258、J-104870、LY357897、J-115814 ; 并且所述纳米载体的粒径在200nm以下，且多分散指数（PDI)小于0. 5。 在另一优选例中，按复合物总重量计，所述靶分子的含量为I. 11 一 22. 2wt%。 在另一优选例中，按复合物总重量计，所述靶分子的含量为5. 60 - 11. lwt%。 在另一优选例中，所述复合物具有以下一种或多种特征： (a)与乳腺癌、卵巢癌、肾癌或胃癌肿瘤细胞高特异性结合； (b)纳米载体的粒径为10_2〇Onm。 在另一优选例中，所述纳米载体选自：蛋白类纳米粒子、寡肽类纳米粒子、磷脂类 纳米脂质体、多糖类纳米粒子、聚醚类纳米粒子、聚酯类纳米粒子、聚酯类聚合物胶束。 在另一优选例中，所述蛋白类纳米粒子选自：人血清白蛋白纳米粒子、牛血清白蛋 白纳米粒子。 在另一优选例中，所述磷脂类纳米脂质体选自：磷脂酰胆碱纳米脂质体、二棕榈磷 脂酰胆碱纳米脂质体、二硬脂酰磷脂酰胆碱纳米脂质体、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺纳米脂质 体、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺纳米脂质体、二棕榈酰磷脂酰甘油纳米脂质体。 在另一优选例中，所述聚酯类纳米粒子选自：聚乙二醇-聚乳酸纳米粒子、聚乙二 醇-聚丙交酯乙交酯纳米粒子、聚乙二醇-聚己内酯纳米粒子。 在另一优选例中，所述多糖类纳米粒子包括：壳聚糖类纳米粒子。 在另一优选例中，所述聚酯类聚合物胶束选自：聚乙二醇_聚乳酸胶束、聚乙二 醇-聚己内酯胶束、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺胶束、聚乙二醇-聚乙烯亚胺胶束。 本专利技术第二方面提供了一种组合物，所述组合物包括： 第一方面所述的复合物；以及 装载于所述复合物纳米载体中的抗肿瘤药物。 在另一优选例中，抗肿瘤药物选自：阿霉素、紫杉醇、多西他赛、顺钼、米托蒽醌、柔 红霉素、长春新碱、全反式维甲酸、表阿霉素、勒托替康、伊立替康、2-甲氧雌二醇、吉西他 滨、长春瑞宾、5_氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、卡培他滨、洛莫司汀、依托泊苷或其组合。 在另一优选例中，所述抗肿瘤药物包埋于所述复合物纳米载体中。 在另一优选例中，所述组合物中，纳米载体对抗肿瘤药物的包封率为80%以上。 (较佳的为90%以上）。 在另一优选例中，所述组合物中抗肿瘤药物浓度为5-10 ii g/mL时，组合物对肿瘤 细胞的杀灭率为> 60%，较佳地为> 70%。 在另一优选例中，所述肿瘤细胞包括乳腺癌、卵巢癌、肾癌或胃癌肿瘤细胞。 在另一优选例中，按组合物的总重量计，所述抗肿瘤药物的含量为I. 0 - 3. Owt%。 优选为 1. 5 - 2. 7wt%。 在另一优选例中，按组合物的总重量计，所述靶分子的含量为I. 11 一 22. 2wt%。优 选为 5. 60 - 11. lwt%。 本专利技术第三方面提供了一种第二方面所述组合物的制备方法，包括以下步骤： (1)提供一纳米载体，所述纳米载体中装载有抗肿瘤药物； (2)将步骤（1)的纳米载体与靶分子进行偶联反应，得到所述组合物。 在另一优选例中，所述纳米载体的粒径在200nm以下，较佳的为10-200nm。 在另一优选例中，所述纳米载体的制备方法包括以下步骤： (a)分别提供一水溶液和有机溶液，所述水溶液包含抗肿瘤药物和亲水性膜材，所 述有机溶液包含乳化剂； (b本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种复合物，其特征在于，所述复合物包括：纳米载体；以及靶分子，所述靶分子偶联于所述纳米载体表面；其中，所述靶分子选自：[D‑Arg25]‑NPY、[D‑His26]‑NPY、[D‑Arg25,D‑His26]‑NPY、[Arg6,Pro34]pNPY、[Asn6,Pro34]pNPY、[Cys6,Pro34]pNPY、[Phe6,Pro34]pNPY、[Arg7,Pro34]pNPY、[D‑His26,Pro34]NPY、[Phe7,Pro34]pNPY、[Pro30,Nle31,Bpa32,Leu34]NPY(28‑36)、[Pro30,Nal32,Leu34]NPY(28‑36)、[Pro30,Nle31,Nal32,Leu34]NPY(28‑36)、BIBO3304、PD160170、LY366258、J‑104870、LY357897、J‑115814或其组合；并且所述纳米载体的粒径在200nm以下，且多分散指数（PDI）小于0.5。
【技术特征摘要】
1. 一种复合物，其特征在于，所述复合物包括： 纳米载体；以及 靶分子，所述靶分子偶联于所述纳米载体表面； 其中，所述靶分子选自：[D-Arg25]-NPY、[D-His26]-NPY、[D-Arg 25，D-His26]-NPY、 [Arg6, Pro34] pNPY> [Asn6, Pro34] pNPY> [Cys6, Pro34]pNPY> [Phe6, Pro34]pNPY> [Arg7, Pro34] pNPY、[D-His26，Pro34]NPY、[Phe7，Pro 34]pNPY、[Pro3。，Nle31，Bpa32，Leu 34]NPY (28-36)、 [Pro3。，Nal32, Leu34] NPY (28-36)、[Pro3。，Nle31，Nal32, Leu34] NPY (28-36)、BIB03304、 PD160170、LY366258、J-104870、LY357897、J-115814 或其组合； 并且所述纳米载体的粒径在200nm以下，且多分散指数（PDI)小于0. 5。2. 如权利要求1所述的复合物，其特征在于，按复合物总重量计，所述靶分子的含量为 1.11 一 22. 2wt%〇3. 如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述复合物具...
【专利技术属性】
技术研发人员：李娟，吴爱国，
申请(专利权)人：中国科学院宁波材料技术与工程研究所，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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