2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其药物组合物与应用技术

本发明专利技术提供了一种式(I)结构的2，6-二含氮取代的嘌呤衍生物或其药用盐或其水合物及其制备方法和其应用。本发明专利技术的化合物具有毒性低、抗癌谱广、抗癌活性高、稳定性好等特点。

【技术实现步骤摘要】
2, 6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其药物组 合物与应用
本专利技术涉及化合物制备
，具体涉及2, 6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其 制备方法和其药物组合物与应用。
技术介绍
恶性肿瘤（癌症）是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。全 球每年死于癌症的人数不少于500万。虽有外科手术、放疗、化疗等手段治疗癌症，但治愈 率普遍都不高。其中，化学药物治疗为主要的治疗手段，但存在选择性差、副作用大等缺陷。 因而，寻找毒性低、副作用小、抗癌活性高、稳定性好的抗肿瘤药物成为研究热点。 PI3K是一个复杂的大家族，也是靶向性抗肿瘤药物的靶点之一，包括I型、II型、 III型三类。I型PI3K又分为IA和IB两个亚型，分别从酪氨酸激酶连接受体和G蛋白连接 受体传递信号，其作用是催化磷脂酰肌醇（Pl)在D3位的磷酸化，把底物PIP2转化为PIP3。 IA型P13K是由催化亚单位PllO和调节亚单位P85所组成的二聚体蛋白，具有类脂激酶和 蛋白激酶的双重活性。P13K的活性在正常细胞中受许多机制严格控制。一般认为，在静息 细胞中，无活性的P85 - PllO复合物普遍存在于胞质中，等待适当的信号激活。P13K通过 两种方式激活：一是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用，引起 P85 - PllO二聚体构象改变而被激活。对RTK而言，这种信号来自于配体介导的激酶的活 化，结果使位于细胞膜内表面的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化的酪氨酸残基立即成为细胞内 信号蛋白的结合位点，通过与P85的SH2结构域结合而把P85 - Pl 10复合物聚集到细胞膜 上并使之活化；二是通过Ras和PllO直接结合，导致P13K的活化。 PI3K被激活后，在细胞膜上生成第二信使PIPa，PIPa与细胞内含有PH结构域的信 号蛋白Akt和憐酸肌醇依赖性蛋白激酶（phosphoinositide dependent kinase -1,PDK1) 结合，促使I3DKl磷酸化Akt蛋白的Ser473和Thr308导致Akt的活化。Akt也称为蛋白激 酶B (PKB)，是一种相对分子质量为60 000的丝氨酸/苏氨酸激酶，是V- akt的同源物，与 蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)具有相似性。Akt能直接磷酸化多种转录因子，通过 调控这些转录因子，可以抑制凋亡基因的表达和增强抗凋亡基因的表达，从而促进细胞的 存活。如转录因子FKHRLI能促进凋亡基因 Fas- 1和Bim等转录，Akt被激活后从细胞膜 转移到细胞核并磷酸化FKHRL1。磷酸化的FKHRLl被转运出细胞核后与胞质蛋白14一3- 3螯合在一起而失去了对靶基因的转录功能。此外，Akt也能正调节两种转录因子NF- κ B 和Bcl-2。NF - kB与许多细胞因子和生长因子引起的细胞分化、凋亡和生存有关。在正常 状态下，NF- κ B在胞质中与它的抑制因子I- κ B结合在一起，失去转录活性。Akt能通 过磷酸化激活IKK (1一 κ B的激酶），导致I一 κ B磷酸化、降解，并与NF- κ B分离，被释放 后的NF - kB转位到细胞核内并诱导目的基因的表达。AktlKK。对介导的I一 κ B降解和 NF- κ B激活是必需的，是NF- kB依赖的基因转录过程中的关键调节物，在促进肿瘤细胞 存活方面起重要作用。 除了影响凋亡和抗凋亡基因的表达外，Akt也能通过直接磷酸化促凋亡蛋白Bad 来促进细胞的生存。Bad是ECl-2家族中的致凋亡蛋白，通过结合和拮抗Bcl-2和Ecl- K等来促进细胞凋亡。Akt能直接或者通过Raf- 1和P65PAK来磷酸化Bad的Serl36位残 基，使Bad与胞质中的14一3 -3蛋白螯合，从而终止Bad在线粒体膜上对Bcl-2或Bcl- XI的拮抗作用，使得被释放后的Bcl-2或Bcl-XI恢复抗细胞凋亡的功能。另外，Akt也能 直接抑制半胱氨酸天冬氨酸酶一9 (caspase-9)的活性。前半胱氨酸天冬氨酸酶一9 (pro- caspase - 9)被Akt磷酸化以后丧失活性，中断了下游的信号。 W00103456、W02003072557、W02005113554、W02006122806、W02006046040、 W02007044729、W02008144463、W0200911824公开了具有PI3K抑制剂及其抗肿瘤活性的化 合物。 US4853386公开了 一种用于治疗过敏性疾病的N6-二取代的嘌呤衍生物； JP2003-55377A、JP 2003-1191974公开了具有抗病毒活性的6-环丙基氨基-9!1嘌呤类化合 物。文献1(J. Org. Chem.，2004年69卷，3212-3215页）公开了具有抗炎效果的糖基化嘌呤 类衍生物。文献2 (J. Med. Chem. 1984年27卷，175-181页）公开了一种具有真核细胞DNAa 聚合酶活性的N2-丁基苯基-2'-去氧噪呤衍生物。文献3 (Tetraheron Letters, 1998年， 第39卷，第1827-1830页）公开2,6,9_三取代的嘌呤衍生物。CN1880315A公开了具有抗 肿瘤作用的N 2-喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物及其制备方法，如XC302, CN101289449A公 开了 2, 6-二具有抗肿瘤作用的含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种结构如式I所示的2, 6-二含氮取代的嘌呤衍生物或 其药用盐或其水合物， 本文档来自技高网...

【技术保护点】
2，6‑二含氮取代的嘌呤衍生物或其药用盐或水合物，其特征在于，如结构式(I)所示的化合物为：其中：R1为未取代C1～C6直链或支链烷基；或由甲氧基、C3～C6环烷基、羟基或氨基取代的C1～C6直链或支链烷基；或未取代C3～C6环烷基；或由羧酸甲酯基或羧酸基取代的C3～C6环烷基；或由甲氧基取代的苯基；未取代吗啉基；未取代哌嗪基；未取代哌啶基；由羟基或酰胺基取代的哌啶基；未取代吡咯烷基；R2为氢原子；R3为氢原子、四氢吡喃、三氟乙基或哌啶基；R4为氢；未取代C1～C6直链烷基；未取代C3～C6环烷基；未取代苯基；由羧酸甲酯基、C1～C6直链烷氧基、双C1～C6直链烷氧基、C1～C6直链烷硫基或卤原子取代的苯基；苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；未取代吗啉基；未取代哌嗪基；或由甲基取代的哌嗪基；A为氮或氧；但A为氮时，R4≠氢。

【技术特征摘要】
2013.08.30 CN 20131038830831.2,6-二含氮取代的嘿岭衍生物或其药用盐或水合物，其特征在于，如结构式（I)所 示的化合物为：其中： R1为未取代Cl?Cg直链或支链焼基；或由甲氧基、C3?Cg环焼基、轻基或氨基取代的 Cl?Q直链或支链焼基；或未取代C3?Q环焼基；或由駿酸甲醋基或駿酸基取代的C3? Cg环焼基；或由甲氧基取代的苯基；未取代吗晰基；未取代脈嗦基；未取代脈巧基；由轻基 或醜胺基取代的脈巧基；未取代化咯焼基； R2为氨原子； R3为氨原子、四氨化喃、H氣己基或脈巧基； R4为氨；未取代Cl?Q直链焼基；未取代C3?Q环焼基；未取代苯基；由駿酸甲醋基、 Cl?Ce直链焼氧基、双Cl?Ce直链焼氧基、Cl?Ce直链焼硫基或团原子取代的苯基；苯并 [1，3]间二氧杂环戊帰基；未取代吗晰基；未取代脈嗦基；或由甲基取代的脈嗦基； A为氮或氧；但A为氮时，R4声氨。2. 如权利要求1所述的2,6-二含氮取代的嘿岭衍生物或其药用盐或水合物，其特征在 于，R4为甲基、己基、环戊基甲基、环丙基、苯基、对苯甲酸甲醋基、间苯甲酸甲醋基、邻甲氧 基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、间己氧基苯基、-甲氧基苯基、邻甲硫基苯基、间甲 硫基苯基、间氣苯基、对氣苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊帰基、吗晰基；脈嗦基；甲基脈嗦 基。3. 如权利要求1所述的2,6-二含氮取代的嘿岭衍生物或其药用盐或水合物，其特征在 于，如结构式I所示的化合物为下列化合物： 1. N6-环丙基-N2- (4-吗晰唾晰-6-基）-9H-嘿岭-2,6-二胺； 2. N6-环丙基-N2- (4-(脈嗦-1-基）唾晰-6-基）-9H-嘿岭-2,6-二胺； 3. N- (6-异丙氧基-9H-嘿岭-2-基）唾晰-6-胺； 4. N- (6-环戊氧基-9H-嘿岭-2-基）唾晰-6-胺； 5. N- (6-异丙氧基-9H-嘿岭-2-基）-4-(苯基-1-基）唾晰-6-胺； 6. N- (6-异丙氧基-9H-嘿岭-2-基）-4-(苯基-1-基）唾晰-6-胺-甲賴酸盐； 7. N6-环丙基-N2- (4-甲基唾晰-6-基）-9H-嘿岭-2,6-二胺二水合二甲賴酸盐 8. N6-环丙基-N2-(4-己基唾晰-6-基）-9H-嘿岭-2,6-二胺二水合二甲賴酸盐 9. N6-环丙基-N2-(4-环丙基唾晰-6-基）-9H-嘿岭-2,6-二胺二水合二甲賴酸盐 10) 2-(4-(4-甲氧基苯基）唾晰-6-基氨基）-9H-嘿岭-6-醇-甲賴酸盐 11) 4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊帰-5-基）-N-(6-异丙氧基-9H-嘿岭-2-基）唾晰-6-胺-甲賴酸盐 12) 2-(4-(3-甲氧基苯基）唾晰-6-基氨基）-9H-嘿岭-6-醇-甲賴酸盐 13) 4- (3-氣苯基）-N-化-异丙氧基-9H-嘿岭-2-基）唾晰-6-胺-甲賴酸盐 14) 4- (4-氣苯基）-N- (6-异丙氧基-9H-嘿岭-2-基）唾晰-6-胺-甲賴酸盐 15) 4- (3,4-二甲氧基苯基）-N- (6-异丙氧基-9H-嘿岭-2-基）唾晰-6-胺-甲賴酸 盐 16) 2-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊帰-5-基）唾晰-6-基氨基）-9H-嘿岭-6-醇-甲 賴酸盐 17. N- (6-异丙氧基-9H-嘿岭-2-基）-4-(脈嗦-1-基）唾晰-6-胺-甲賴酸盐 18. N-(6-异丙氧基-9H-嘿岭-2-基）-4-(4-甲基脈嗦-1-基）唾晰-6-胺-甲賴酸 盐 19) 1- (2- (4-苯基唾晰-6-基氨基）-9H-嘿岭-6-基）脈巧-4-醇 20) 1- (2- (4-苯基唾晰-6-基氨基）-9H-嘿岭-6-基）脈巧-3-醜胺 21) 1-(2-(4-苯基唾晰-6-基氨基）-9H-嘿岭-6-基氨基）环丙焼駿酸甲醋； 22) 1- (2- (4-苯基唾晰-6-基氨基）-9H-嘿岭-6-基氨基）环丙焼駿酸； 23. N6-环丙基-N2- (4-苯基唾晰-6-基）-9H-嘿岭-2,6二胺 24. N- (6-苯氧基-9H-嘿岭-2-基）-4-(脈嗦-1-基）唾晰-6-胺 25. N- (6-异丙氧基-9H-嘿岭-2-基）-4-(脈嗦-1-基）唾晰-6-胺 26) 4-(6-化-(环丙基氨基）-9H-嘿岭-2-基氨基）唾晰-4-基）对苯甲酸甲醋 27) 4-(6-化-(环丙基氨基）-9H-嘿岭-2-基氨基）唾晰-4-基）间苯甲酸甲醋 28. N6-环丙基-N2-(4-(3-甲氧基苯基）唾晰-6-基）-9H-嘿岭-2,6-二胺 29. N6-环丙基-N2-(4-(4-甲氧基苯基）唾晰-6-基）-9H-嘿岭-2,6-二胺 30. N6-环丙基-N2-(4-(3-氣苯基）唾晰-6-基）-9H-嘿岭-2,6-二胺 31. N6-环丙基-N2- (4-苯基唾晰-6-基）-9- (2, 2, 2- H氣己基）-9H-嘿岭-2,6-二胺 32. N6-环丙基-N2- (4-苯基唾晰-6-基）-9-(脈巧-4-基）-9H-嘿岭-2,6-二胺 33. N6-(3-甲氧基丙基）-N2-(4-苯基唾晰-6-基）-9H-嘿岭-2,6-二胺 34. N6-(2-甲氧基己基）-N2-(4-苯基唾晰-6-基）-9H-嘿岭-2,6-二胺 35) 2- (2- (4-苯基唾晰-6-基氨基）-9H-嘿岭-6-基氨基）己醇 36. N6- (2-氨己基）-N2- (4-苯基唾晰-6-基）-9H-嘿岭-2，6-二胺 37. N6-环下基-N2-(4-(3-甲氧基苯基）唾晰-6-基）-9H-嘿岭-2,6-二胺 38. N6-环下基-N2- (4- (4-氣苯基）唾晰-6-基）-9H-嘿岭-2,6-二胺 39) 3- (2- (4-苯基唾晰-6-基氨基）-9H-嘿岭-6-基氨基）丙基-1-醇 40. N6-环下基-N2- (4-苯基唾晰-6-基）-9H-嘿岭-2,6-二胺 41. N6-环丙基-N2- (4- (3-己氧基苯基）唾晰-6-基）-...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴国锋，徐永梅，毛伟，陈春麟，吴章桂，林筱芹，汪俊，蔡金娜，肖森，吕立力，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，
类型：发明
国别省市：浙江;33