环状大环内酯类化合物的分离方法技术

本发明专利技术提供一种不使用银化合物、即使在同样具有双键的化合物的存在下仍能分离目标环状大环内酯类化合物的方法。本发明专利技术是一种将含有环状大环内酯类化合物和一种以上其类似化合物的混合物加到固定有不对称识别剂的硅胶色谱柱上、分离环状大环内酯类化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为药品等有用的环状大环内酯类化合物的分离纯化方法。
技术介绍
环状大环内酯类化合物中存在大量如红霉素等抗生素、他克莫司等免疫抑制剂等 作为药品有用的物质。该环状大环内酯类化合物多从微生物的培养物中提取而来。这种培 养物中除了作为目标化合物的环状大环内酯类化合物以外，还含有许多类似物质，因而，已 有各种报告提出了仅分离出目标化合物的技术。 例如，作为天然化合物的经典纯化方法，有将受试液加到担载有银的硅胶色谱柱 上来分离骨架上具有双键的化合物和不具有双键的化合物的方法（非专利文献1、2等）。 他克莫司及其类似物质中存在侧链骨架中具有双键的成分和不具有双键的成分。 因此，已有报告提出将银担载到强酸性离子交换树脂上、通入他克莫司及其类似物质的混 合物的液体、分离他克莫司和类似物质的技术（专利文献1)。此外，也有报告提出使混合 物吸附到非离子性吸附树脂上、用含银离子的含水溶剂等分离他克莫司和类似物质的技术 (专利文献2)。 专利文献： 专利文献1 :日本专利第3750527号公报 专利文献2 :日本专利第3925198号公报 非专利文献： 非专利文献1 :物质的分离与生成（日），大竹等，第70页（东京大学出版会，1976) 非专利文献 2J.Chromatograph. 69, 2〇7 (I972)
技术实现思路
然而，上述专利文献记载的技术虽然对侧链上具有双键的化合物和不具有双键的 化合物的分离有效，但对与他克莫司同样地在侧链上具有双键的化合物与他克莫司的分离 则并不有效。实际上，已知在含有他克莫司的培养物中含有与他克莫司同样地在侧链上具 有双键的化合物。此外，由于使用银化合物，因而在后续处理工序中需要进行完全除去银的 操作。还需要考虑废液处理等环境方面的问题。 因此，本专利技术旨在提供一种不使用银化合物、即使在同样具有双键的化合物的存 在下仍能分离目标环状大环内酯类化合物的方法。 为此，本【专利技术者】以含有他克莫司等环状大环内酯类化合物及其类似化合物的混合 物为对象，对各种分离纯化方法进行了研究，结果意外地发现，使用固定有不对称识别剂的 硅胶柱色谱，能够高效率地将不是光学异构体的他克莫司与其多个类似化合物分离，制得 高纯度的他克莫司，并由此完成了本专利技术。 即，本专利技术提供以下〔1〕?〔8〕。 〔1〕，其特征在于，将含有环状大环内酯类化合 物和一种以上其类似化合物的混合物加到固定有不对称识别剂的硅胶色谱柱上，从该混合 物中分离环状大环内酯类化合物。 〔2〕根据〔1〕所述的分离方法，其中，环状大环内酯类化合物为他克莫司。 〔3〕根据〔1〕或〔2〕所述的分离方法，其中，环状大环内酯类化合物为他克莫司，其 类似化合物为选自子囊霉素、FR- 901156和FR- 900525中的一种或二种以上。 〔4〕根据〔1〕?〔3〕中任一项所述的分离方法，其中，固定有不对称识别剂的硅胶 为固定有氨基甲酸酯修饰的多糖类的硅胶或固定有对映异构体修饰的合成高分子的硅胶。 〔 5〕环状大环内酯类化合物的制造方法，其特征在于，将含有环状大环内酯类化合 物和一种以上其类似化合物的混合物加到固定有不对称识别剂的硅胶色谱柱上，制造所述 类似化合物的合计量小于〇. 27%的环状大环内酯类化合物。 〔6〕根据〔5〕所述的制造方法，其中，环状大环内酯类化合物为他克莫司。 〔 7〕根据〔5〕或〔6〕所述的制造方法，其中，环状大环内酯类化合物为他克莫司，其 类似化合物为选自子囊霉素、FR- 901156和FR- 900525中的一种或二种以上。 〔8〕根据权利要求〔5〕?〔7〕中任一项所述的制造方法，其中，固定有不对称识别 剂的硅胶为固定有氨基甲酸酯修饰的多糖类的硅胶或固定有对映异构体修饰的合成高分 子的硅胶。 根据本专利技术的分离方法，能够以良好的收率分离与目标环状大环内酯类化合物的 不同点在于侧链上是否具有双键、以及碳数多或少1个或2个等的类似化合物。完全意外 的是，虽然使用的色谱柱是本来具有不对称识别剂的色谱柱，但却能够分离碳数略有不同 的类似化合物。 【附图说明】 图1是显示使用实施例1的分离方法的分离状况的图。 图2是显示使用比较例1的分离方法的分离状况的图。 图3是显示使用比较例2的分离方法的分离状况的图。 【具体实施方式】 本专利技术是一种用固定有不对称识别剂的硅胶柱色谱从含有环状大环内酯类化合 物和一种以上其类似化合物的混合物中分离、纯化目标环状大环内酯类化合物的方法。 作为环状大环内酯类化合物，可以是他克莫司、红霉素类、阿奇霉素、交沙霉素、吉 他霉素、雷帕霉素类，优选雷帕霉素和他克莫司，尤其优选他克莫司。 作为环状大环内酯类化合物的类似化合物，可以是在用培养技术制造该环状大环 内酯类化合物时培养物中所含的类似化合物。例如，可以是与环状大环内酯类化合物在结 构上的不同点在于侧链上是否具有双键、结构中的碳数相差1?2个等的化合物。作为他 克莫司的类似化合物，可以列举子囊霉素（FK520)、FR- 901156、FR- 900525等。他克莫 司、子囊霉素、FR- 901156和FR- 900525的结构如下所示。 〔化学式1〕 本文档来自技高网...

【技术保护点】
环状大环内酯类化合物的分离方法，其特征在于，将含有环状大环内酯类化合物和一种以上其类似化合物的混合物付加于不对称识别剂固定化硅胶柱色谱法，从该混合物中分离出环状大环内酯类化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.07.06 JP 2012-1529131. 环状大环内酯类化合物的分离方法，其特征在于，将含有环状大环内酯类化合物和 一种以上其类似化合物的混合物付加于不对称识别剂固定化硅胶柱色谱法，从该混合物中 分离出环状大环内酯类化合物。2. 根据权利要求1所述的分离方法，其特征在于，环状大环内酯类化合物为他克莫司。3. 根据权利要求1或2所述的分离方法，其特征在于，环状大环内酯类化合物为他克莫 司，其类似化合物为选自子囊霉素、FR - 901156和FR - 900525中的一种或二种以上。4. 根据权利要求1?3中任一项所述的分离方法，其特征在于，不对称识别剂固定化硅 胶为氨基甲酸酯修饰多糖类固定化硅胶...

【专利技术属性】
技术研发人员：佃勇也，村松启太，佐佐木宏德，中村博英，
申请(专利权)人：合同酒精株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP