热成形的抗篡改含锌药物剂型制造技术

本发明专利技术涉及一种热成形的抗篡改药物剂型，包含a)药理活性成分；b)具有大于200000g/mol的重均分子量的聚环氧烷；和c)锌组分，其中相对于药物剂型的总重量，所述锌组分的含量为至少1ppm。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种热成形的抗篡改药物剂型，所述剂型包含药理活性成分、具有大于200000 g/mol的重均分子量的聚环氧烷和锌组分，其中相对于药物剂型的总重量，所述锌组分的含量为至少1 ppm。许多药理活性成分具有被滥用的可能性，因此，有利地以抗篡改药物剂型的形式提供。这种药理活性成分的突出实例为阿片样物质。众所周知，滥用者压碎含有阿片样物质的普通片剂，击碎定时释放“微囊”，然后经口、鼻内、直肠或经注射摄取得到的粉末。已经发展了避免药理活性成分滥用的各种概念。一种概念依赖于药物剂型的机械特性，特别是断裂强度(抗压碎性)增加。这种药物剂型的主要优点是经常规手段比如以研钵磨碎或借助于锤子破碎来粉碎，特别是粉碎，是不可能的或者至少基本上受阻。这种药物剂型用于避免其中含有的药理活性成分的药理活性成分滥用，因为它们可能不能经常规手段变成粉末，因此，不能以粉末形式例如经鼻给予。这些药物剂型的机械特性，特别是高断裂强度，使得它们成为抗篡改的。在这种抗篡改药物剂型的上下文下，可参照例如WO 2005/016313、WO 2005/016314、WO 2005/063214、WO 2005/102286、WO 2006/002883、WO 2006/002884 (对应于US 2006/0002860)、WO 2006/002886、WO 2006/082097、WO 2006/ 082099、WO 2008/107149、WO 2009/092601和WO 2011/009 603。用于防止经口给予的药用产品滥用的方法和组合物公开于WO 2006/058249和EP 2402004中。药理活性成分自这种抗篡改剂型的释放动力学为重要因素。众所周知，根据药用药理活性成分如何配制成片剂，可改变其释放模式。一方面，在经口给予时提供即释的制剂，具有它们在胃肠道导致药理活性成分快速释放的有利条件。结果，相对高剂量的药理活性成分被快速吸收，导致在短的时间段内出现高的血浆水平和导致药物作用快速起效，即在给予之后立即开始药物作用。然而，同时观察到药物作用快速减小，因为药理活性成分的代谢和/或排泄引起血浆水平降低。因为该原因，提供药理活性成分的即释的制剂一般地需要频繁地给予，例如每天6次。这可能会造成相对高的峰值血浆药理活性成分浓度和在峰值与低谷血浆药理活性成分浓度之间高的波动，这又可恶化耐受性。控释(例如延迟释放、延长释放、持续释放等)可基于各种概念，比如用控释膜把药物剂型包衣；把药理活性成分包埋于基质中；使药理活性成分结合于离子交换树脂，形成药理活性成分的复合物等。在这种情况下，可参照例如W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002。与提供即释的制剂相比较，提供延长释放的制剂在经口给予时，具有它们需要较低频率地给予，一般地每天一次或每天两次的有利条件。这可减小峰值血浆药理活性成分浓度和在峰值与低谷血浆药理活性成分浓度之间的波动，这又可提高耐受性。设计延长释放系统的理想目标是以根据身体需要的速率，向期望的位点递送药理活性成分。在缺乏反馈控制时，人们被留下简单的延长效应，此时关键的问题是药理活性成分应以什么速率递送以保持恒定的血液药理活性成分水平。这种恒定速率应与经连续的静脉内输注达到的速率相同，此时以恰好等于其消除速率的恒定速率提供给患者药理活性成分。这意味着递送速率必须不依赖于在药物剂型中剩余的药理活性成分的量并且随着时间的推移恒定。完全不变的药理活性成分血液或组织水平对时间的曲线为延长释放系统的理想起始目标。实现这一目标的方法，在最简单的情况下，是使用以零级动力学释放其药理活性成分的维持剂量。US 5082668公开了渗透驱动的剂型，即包含围绕隔室的壁的装置。隔室包含有益物质组合物和推动组合物。壁中的通道连接隔室与装置外部，用于以结合经壁控制的速率递送有益物质，有益物质组合物和推动组合物随着时间推移通过装置的通道。US 7300668涉及一种剂型，包含：包含第一区域浓度的至少一种活性药用成分的三维印制的最内层区域；和以嵌套排列存在并包含以下的多个三维印制的非最内层区域：a) 一个或多个嵌套的内部区域，其中内部区域完全围绕和与最内层区域接触，并且存在的任何其它内部区域完全围绕另一个位于其内部的内部区域；和b) 最外层区域完全围绕内部区域，其中内部和最外层区域以嵌套排列存在，其中至少一种活性药用成分以接近零级释放进行释放。WO 2008/086804公开了抗滥用的基于聚乙二醇的药用组合物。组合物含有一种或多种聚乙二醇和一种或多种活性物质，并且其耐压碎、熔化和/或提取。此外，这种组合物在乙醇-水介质中具有相同或较低的溶解度，即它们不受乙醇诱导的剂量倾泻效应。WO 2008/148798公开了适合于经口给予的分层的药用组合物，用于治疗疾病，其中在很大一部分胃肠道发生吸收。WO 03/024426公开了用于经口使用的控释药用组合物，包含以下物质的固体分散体：i) 至少一种治疗、预防和/或诊断用的活性物质，其至少部分地以无定形形式存在，ii) 具有塑化特性的药学上可接受的聚合物，和iii) 任选地，稳定剂，所述至少一种活性物质具有有限的水溶性，并且组合物被设计成以基本上零级释放来释放活性物质。零级释放通过包衣来提供，这种包衣在释放阶段保持完整并以仅有特定的表面区域受到侵蚀的这样一种方式覆盖基质组合物。从而由此释放活性物质的表面区域在所述时间段保持基本上恒定。WO 2010/057036公开了一种固体组合物，并且提供了用于制备和使用固体组合物的方法。所述固体组合物包含：(a) 在约37℃的温度下，在具有至多约6.8的pH的水溶液中，具有小于约0.3 mg/ml的溶解度的至少一种活性物质；和(b) 包含以下的亲水性聚合物基质组合物：i) 选自METHOCEL?、POLYOX? WSR 1105的亲水性聚合物及其组合；和任选地ii) 选自Ethocel 20 premium的疏水性聚合物；和(c) 选自碳酸钙、重质氧化镁和碳酸氢钠的碱化剂；其中组合物在经口给予后的约7-约12小时之间提供至少约70%的活性物质释放。WO 2005/105036公开了控释经口药用粘膜粘附的基质制剂，所述制剂含有分散于速率控制的聚合物基质中的治疗有效量的托特罗定或其药学上可接受的盐、前药及其代谢物，所述聚合物基质包含：(1) 不依赖于pH的胶凝聚合物，比如聚环氧乙烷，(2) 依赖于pH的胶凝聚合物，比如羧甲基纤维素钠，(3) 薄膜包衣聚合物组分，比如Eudragit RS100及其它常规片剂功能赋形剂。V. Pillay等., Journal of Controlled Release, 67 (2000) 67-78公开了一种方法，用于自通过在环境条件下直接压制制备的简单的整体式系统恒速递送高度可溶的生物活性物质。M.E. McNeill等, 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种热成形的抗篡改药物剂型，所述药物剂型包含a) 药理活性成分；b) 具有大于200000 g/mol的重均分子量的聚环氧烷；和c) 锌组分，其中相对于药物剂型的总重量，所述锌组分的含量为至少1 ppm。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.11 EP 12003743.71. 一种热成形的抗篡改药物剂型，所述药物剂型包含
a) 药理活性成分；
b) 具有大于200000 g/mol的重均分子量的聚环氧烷；和
c) 锌组分，其中相对于药物剂型的总重量，所述锌组分的含量为至少1 ppm。
2. 权利要求1的药物剂型，所述药物剂型含有包括聚环氧烷和锌组分的聚环氧烷组合物，和/或其中基于聚环氧烷中含有的每摩尔环氧烷单元的锌原子含量，所述锌组分的含量在0.01-1%摩尔的范围内。
3. 权利要求2的药物剂型，其中聚环氧烷可通过在锌组分存在下聚合环氧烷得到。
4. 权利要求2或3的药物剂型，其中纯的聚环氧烷组合物在纯水中的水性分散体在25℃下和在1%重量的浓度下，具有至多7.7的pH值。
5. 权利要求2-4中任一项的药物剂型，其中相对于聚环氧烷组合物的总重量，所述锌组分的含量为至少10 ppm。
6. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其具有至少300 N的...

【专利技术属性】
技术研发人员：L巴恩沙伊德，E加利亚，A盖斯勒，J珀茨，S施维尔，J巴龙斯基普罗布斯特，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE