奎宁环衍生物的制备方法及纯化方法技术

本发明专利技术公开了奎宁环衍生物的制备方法及纯化方法。本发明专利技术提供了一种化合物1的重结晶纯化方法，其包括以下步骤：将化合物1与溶剂形成的溶液，冷却，析晶，即可得到手性纯的化合物1；所述的溶剂为正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇。本发明专利技术还提供了一种化合物1的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将化合物2与氯化氢进行中和反应得到化合物1；再按照所述的重结晶纯化方法进行纯化即可。本发明专利技术的制备方法摈弃手性拆分的方法，采用了手性诱导的技术选择性的合成R构型化合物，从而避免了大量的手性有机酸和溶剂的使用，大大简化了生产操作，反应条件温和、原子经济性好、收率高、产品纯度好、生产成本低，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及奎宁环衍生物的制备方法及纯化方法。 
技术介绍
(R)-3-氨基奎宁环二盐酸是手性奎宁环类衍生物的一种，具有多种生物和生理活性，在治疗胃肠疾病，中枢神经系统紊乱等方面有特殊疗效。在该化合物结构中，存在一个手性中心，多数文献以及专利涉及的报道主要采用先行合成外消旋的该化合物，再采用手性有机酸的拆分方法获得该手性化合物。 
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有奎宁环衍生物的制备方法及纯化方法反应条件苛刻、手性控制条件苛刻、原子经济性差、生产成本高，产品纯度差、收率低，不适合工业化生产等缺陷，而提供了一种奎宁环衍生物的制备方法及纯化方法。本专利技术的制备方法反应条件温和、原子经济性好、收率高、产品纯度好、生产成本低、适合于工业化生产。 本专利技术提供了一种化合物1的重结晶纯化方法，其包括以下步骤：将化合物1与溶剂形成的溶液，冷却，析晶，即可得到手性纯的化合物1；所述的溶剂为正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇。 在化合物1的重结晶纯化方法中，所述的“化合物1与溶剂形成的溶液”中，所述的化合物1与所述的溶剂的质量比值优选0.5:1～1:10；进一步优选0.5:1～1:3。 在化合物1的重结晶纯化方法中，所述的“化合物1与溶剂形成的溶液”的温度优选50℃～120℃，进一步优选60℃～90℃。 在化合物1的重结晶纯化方法中，所述的冷却的温度优选0℃～40℃， 进一步优选5℃～25℃。 在化合物1的重结晶纯化方法中，所述的冷却的速度优选1℃/分钟～10℃/分钟，进一步优选3℃/分钟～5℃/分钟。 在化合物1的重结晶纯化方法中，所述的手性纯化合物1的手性纯度优选e.e.99.2～99.7%、旋光度+1.8～2.40。 本专利技术还提供了一种化合物1的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将化合物2与氯化氢进行中和反应得到化合物1即可；再按照所述的重结晶纯化方法进行纯化，得到手性纯的化合物1即可； 其中，R1可以在苯环上任意可被取代的位置，R1为单取代或者多取代，当R1为多取代时，R1相同或者不同，R1优选C1～C6的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基；所述的重结晶纯化方法同上所述。 制备化合物1的方法，可以为本领域中该类中和反应的常规方法，本专利技术中特别优选下述反应方法和条件： 在制备化合物1的方法中，所述的有机溶剂优选芳烃类溶剂；所述的芳烃类溶剂优选甲苯。 在制备化合物1的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物2的体积质量比优选1mL/mg～50mL/mg，进一步优选1mL/mg～5mL/mg。 在制备化合物1的方法中，所述的氯化氢可以为氯化氢气体或者是氯化氢与溶剂形成的溶液；所述的“氯化氢与溶剂形成的溶液”中所述的溶剂优选醇类溶剂或酯类溶剂；所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的“氯化氢与溶剂形成的溶液”的浓度优选1mol/L～5mol/L，进一步优选2mol/L～3mol/L。 在制备化合物1的方法中，所述的氯化氢与所述的化合物1的摩尔比值 优选2.0～5.0，进一步优选2.5～3.0。 在制备化合物1的方法中，所述的中和反应的温度优选-10℃～40℃，进一步优选-10℃～10℃。 在制备化合物1的方法中，所述的中和反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物1消失时为反应终点，优选反应时间1h～10h，进一步优选1h～3h。 在制备化合物1的方法中，所述的化合物2可以采用下述方法制备：在溶剂中，将化合物3与还原剂进行还原反应得到化合物2； 其中，R1的定义同上所述；再按照所述的制备化合物1的方法制得化合物1即可。 制备化合物2的方法可以为本领域中进行该类还原反应的常规方法，本专利技术中特别优选下述反应方法和条件： 在制备化合物2的方法中，所述的溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇。 在制备化合物2的方法中，所述的溶剂与所述的化合物3的质量体积比优选1mL/mg～50mL/mg，进一步优选1mL/mg～3mL/mg。 在制备化合物2的方法中，所述的还原剂优选硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌和硼氢化锂中的一种或多种。 在制备化合物2的方法中，所述的还原剂与所述的化合物3的摩尔比优选0.5～1.5，进一步优选0.6～1.0。 在制备化合物2的方法中，所述的还原反应的温度优选-10℃～40℃，进一步优选-10℃～10℃。 在制备化合物2的方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的 常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物3消失时为反应终点，优选反应时间1h～10h，进一步优选1h～3h。 在制备化合物2的方法中，优选制得化合物2之后不经纯化直接进行制备化合物1的反应；所述的纯化是指重结晶或柱色谱分离等复杂纯化过程。 在制备化合物2的方法中，所述的化合物3可以采用下述方法制备：在溶剂中，酸存在的条件下，将3-奎宁环酮与化合物4进行缩合反应，得到化合物3； 其中，R1的定义同上所述；再按照所述的制备化合物2的方法制得化合物2；所述的制备化合物1的方法制得化合物1；所述的制备(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的方法制得(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐即可。 制备化合物3的方法可为本领域中进行该类缩合反应的常规方法，本专利技术中特别优选下述反应方法和条件： 在制备化合物3的方法中，所述的溶剂优选芳烃类溶剂，所述的芳烃类溶剂优选甲苯和/或二甲苯。 在制备化合物3的方法中，所述的溶剂与所述的化合物4的质量体积比优选1mL/mg～50mL/mg，进一步优选1mL/mg～10mL/mg。 在制备化合物3的方法中，所述的3-奎宁环酮与所述的化合物4的摩尔比优选1:1～1:5，进一步优选1:1～1:2。 制备化合物3的方法中，所述的酸优选对甲苯磺酸和/或甲磺酸。 制备化合物3的方法中，所述的酸与所述的化合物4的摩尔比优选0.001:1～0.1:1，进一步优选0.001:1～0.005:1。 在制备化合物3的方法中，所述的缩合反应的温度优选80℃～150℃，进一步优选90℃～120℃。 在制备化合物3的方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的 常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物3消失时为反应终点，优选反应时间5h～15h，进一步优选8h～10h。 制备化合物1的反应优选包括以下步骤：在化合物3与溶剂形成的溶液中，分批加入还原剂，制得化合物2，反应结束后，除去溶剂，再在有机溶剂中与氯化氢反应，得到化合物1，然后按照所述的重结晶纯化方法进行纯化，得到手性纯的化合物1即可。 制备化合物1的反应进一步优选包括以下步骤：在化合物3与溶剂形成的溶液中，分批加入还原剂，制得化合物2，反应结束后，除去溶剂，再在有机溶剂中与氯化氢反应，得到化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物1的重结晶纯化方法，其特征在于包括以下步骤：将化合物1与溶剂形成的溶液，冷却，析晶，即可得到手性纯的化合物1；所述的溶剂为正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇。

【技术特征摘要】
1.一种化合物1的重结晶纯化方法，其特征在于包括以下步骤：将化
合物1与溶剂形成的溶液，冷却，析晶，即可得到手性纯的化合物1；所述
的溶剂为正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇。
2.如权利要求1所述的化合物1的重结晶纯化方法，其特征在于：所
述的“化合物1与溶剂形成的溶液”中，所述的化合物1与所述的溶剂的质量
比值为0.5:1～1:10，优选0.5:1～1:3。
3.如权利要求1所述的化合物1的重结晶纯化方法，其特征在于：所
述的“化合物1与溶剂形成的溶液”的温度为50℃～120℃，优选60℃～90℃。
4.如权利要求1所述的化合物1的重结晶纯化方法，其特征在于：所
述的冷却的温度为0℃～40℃，优选5℃～25℃。
5.如权利要求1所述的化合物1的重结晶纯化方法，其特征在于：所
述的冷却的速度为1℃/分钟～10℃/分钟，优选3℃/分钟～5℃/分钟。
6.一种化合物1的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在有机溶剂
中，将化合物2与氯化氢进行中和反应得到化合物1；再按照权利要求1～5
任一项所述的重结晶纯化方法进行纯化，得到手性纯的化合物1即可；
其中，R1为单取代或者多取代，当R1为多取代时，R1相同或者不同，
R1为C1～C6的烷基，优选甲基、乙基、丙基或异丙基。
7.如权利要求6所述的化合物1的制备方法，其特征在于：在制备化
合物1的方法中，所述的有机溶剂为芳烃类溶剂，所述的芳烃类溶剂为甲苯；
所述的有机溶剂与所述的化合物2的体积质量比为1mL/mg～50mL/mg；所
述的氯化氢为氯化氢气体或者是氯化氢与溶剂形成的溶液；所述的“氯化氢
与溶剂形成的溶液”中所述的溶剂为醇类溶剂或酯类溶剂；所述的氯化氢与
所述的化合物1的摩尔比值为2.0～5.0；所述的中和反应的温度为-10℃～

\t40℃。
8.如权利要求6所述的化合物1的制备方法，其特征在于：在制备化
合物1的方法中，所述的化合物2采用下述方法制备：在溶剂中，将上述方
法制得的化合物3与还原剂进行还原反应得到化合物2；
其中，R1的定义如权利要求6所述；再按照权利要求6所述的方法制得
化合物1即可。
9.如权利要求8所述的化合物1的制备方法，其特征在于：在制备化
合物2的方法中，所述的溶剂为醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙
醇；所述的溶剂与所述的化合物3的质量体积比为1mL/mg～50mL/mg；所
述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌和硼氢化锂中的一种或多种；
所述的还原剂与所述的化合物3的摩尔比为0.5～1.5...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯虓，唐方强，崔英杰，
申请(专利权)人：上海龙翔生物医药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31