高胆固醇的治疗制造技术

本发明专利技术提供了通过施用抑制HIF羟化酶活性的化合物降低有需要的个体的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和/或极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)来治疗高胆固醇的方法。该方法有效降低甚至已经受其他降胆固醇药物如他汀类、贝特类、烟酸和胆汁酸结合树脂治疗的个体和尤其是患有慢性肾病或终末期肾病的患者的LDL胆固醇水平和总胆固醇水平。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请按照35 U.S.C.§ 119(e)要求2012年3月9日提交的美国临时申请61/609,007和2012年5月22日提交的美国临时申请61/650,043的权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及用于降低总胆固醇循环水平，特别是用于降低LDL-C和/或VLDL-C循环水平，和/或提高HDL-C/LDL-C之比的治疗方法。专利技术背景在过去25年中，来自众多临床试验的大量证据证明降低血总胆固醇、特别是低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)水平的药物试剂，也降低了冠心病(CHD)的风险。至今为止的全部临床数据支持这样的观点，即降低LDL-C循环水平直接导致冠心病发作(包括致命和非致命的心脏病发作)的降低，并且强有力地证明降低LDL-C应是任何脂质变化治疗中的主要治疗目标(参见National Cholesterol Education Program Guidelines(国家胆固醇教育计划指导),NHLBI/NIH Publication May 2001；Grundy et al.(2004)Circulation 110:227.)。目前，多种药剂可用于降低总胆固醇，包括HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等)、各种形式的烟酸、纤维酸和胆汁酸结合树脂。尽管这些药剂对许多患者有效，但常常具有与不期望的副作用。他汀类可导致肌<br>病并提高肝酶；烟酸药剂可引起潮红、高血糖症、高尿酸血症、肝毒性和胃肠道不适；纤维酸可引起消化不良、胆结石和肌病；胆汁酸结合树脂可引起GI窘迫、便秘和降低其它药物的吸收。因此，需要具有较小副作用的降胆固醇的其他药剂。另外，对于一些患者而言，目前可用的药剂无法提供降低总胆固醇和/或LDL-C的足够的水平。因此，需要更有效或者可用于与现有疗法结合以实现总胆固醇或LDL-C水平降低更多的其他降胆固醇药剂。专利技术概述本专利技术涉及用于通过降低总胆固醇的循环水平、特别是通过降低LDL-C和/或VLDL-C的循环水平和/或提高HDL-C/LDL-C的比例治疗高胆固醇的方法。在具体方面，本专利技术提供了降低需要该治疗的个体的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的循环水平和/或降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的循环水平的方法。在其他方面，本专利技术还提供了降低VLDL-C和LDL-C两者的循环水平的方法，和降低LDL-C和血清甘油三酯两者的水平的方法。另外，本专利技术提供了降低经受用其他降胆固醇药物治疗但其LDL-C循环水平保持不期望地高的个体的LDL-C水平的方法。通过对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物实现本文所述的这些方法和其他方法。本文描述了本专利技术的具体方面。还提供了抑制HIF羟化酶活性的化合物在制备用于治疗高胆固醇、降低LDL-C的循环水平和/或降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的循环水平的药物中的用途。还提供了抑制HIF羟化酶活性的化合物，供用于治疗高胆固醇、用于降低LDL-C的循环水平和/或用于降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的循环水平。在一个实施方案中，本专利技术提供了降低有需要的个体的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的循环水平的方法，该方法包括对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物，由此降低所述个体的LDL-C循环水平。在另一实施方案中，本专利技术提供了降低有需要的个体的极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的循环水平的方法，该方法包括对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物，由此降低所述个体的VLDL-C循环水平。在另外的实施方案中，本专利技术提供了降低有需要的个体的极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的循环水平的方法，该方法包括对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物，由此降低所述个体的LDL-C和VLDL-C的循环水平。在另一实施方案中，本专利技术提供了降低单独用降胆固醇药剂治疗高胆固醇的个体的总胆固醇的循环水平的方法，该方法包括对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物，由此降低总胆固醇的循环水平。在一些实施方案中，单独的降胆固醇的药剂选自HMGCoA还原酶抑制剂、烟酸、纤维酸和胆汁酸结合树脂。在另一实施方案中，本专利技术提供了降低用降胆固醇药剂治疗高胆固醇的个体的LDL-C和/或VLDL-C的循环水平的方法，该方法包括对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物，由此降低LDL胆固醇和/或VLDL胆固醇的循环水平。在具体实施方案中，降胆固醇的药剂选自HMGCoA还原酶抑制剂、烟酸、纤维酸和胆汁酸结合树脂。在另一实施方案中，本专利技术提供了提高有需要的个体的HDL-C/LDL-C之比的方法，该方法包括对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物，由此提高所述个体的HDL-C/LDL-C之比。在又一实施方案中，本专利技术提供了降低有需要的个体的LDL-C/HDL-C之比的方法，该方法包括对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物，由此降低所述个体的LDL-C/HDL-C之比。在另一实施方案中，本专利技术提供了降低有需要的个体的总胆固醇/HDL-C之比的方法，该方法包括对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物，由此降低所述个体的总胆固醇/HDL-C之比。本文还提供了调节和保持胆固醇水平的其他方法。合适的化合物为抑制HIF羟化酶活性的任何化合物。在以上方法的具体实施方案中，抑制HIF羟化酶活性的化合物为杂环甲酰胺。在以上方法的一些实施方案中，抑制HIF羟化酶活性的化合物为2-酮戊二酸(2-oxoglutarate)的结构模拟物。在以上方法的某些实施方案中，抑制HIF羟化酶活性的化合物为杂环羰基甘氨酸。在一些实施方案中，抑制HIF羟化酶活性的化合物为式I的化合物。在其他实施方案中，抑制HIF羟化酶活性的化合物为异喹啉甲酰胺。在其他具体的实施方案中，抑制HIF羟化酶活性的化合物是式II的化合物或式III的化合物或式IV的化合物。在其他实施方案中，抑制HIF羟化酶活性的化合物选自：[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、{[5-(4-氯-苯氧基)-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
降低有需要的个体的低密度脂蛋白胆固醇(LDL‑C)的循环水平的方法，所述方法包括对所述个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物，由此降低所述个体的所述LDL‑C循环水平。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.09 US 61/609,007;2012.05.22 US 61/650,0431.降低有需要的个体的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的循环水平的
方法，所述方法包括对所述个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化
合物，由此降低所述个体的所述LDL-C循环水平。
2.抑制HIF羟化酶活性的化合物在制备用于降低有需要的个体的低
密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的循环水平的药物中的用途。
3.抑制HIF羟化酶活性的化合物，用于降低有需要的个体的低密度
脂蛋白胆固醇(LDL-C)的循环水平。
4.治疗有需要的个体的高胆固醇的方法，所述方法包括通过对所述
个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物来降低具有高胆固醇的
个体的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的循环水平，由此降低所述个体的
LDL-C循环水平并治疗高胆固醇。
5.降低用降胆固醇药剂治...

【专利技术属性】
技术研发人员：林跃，托马斯·B·内夫，余健鸿，
申请(专利权)人：菲布罗根有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US