适于改善运动障碍治疗的口服药物配方组成比例

本发明专利技术涉及一种用于口服的药物配方，其在具有延长释放特性的基质组分中包含5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或两种以上受体的激动剂，例如曲坦类如佐米曲坦，并且在具有即时释放特性的组分中还包含5-HT1A-R激动剂，例如丁螺环酮。该特殊配方特别地十分适合用于治疗运动障碍，其以获得协同作用的方式组合两种活性成分，所述协同来自组合本身和药物配方的特殊释放参数，使得能够容易给药并降低两种活性成分中的每种成分的不良反应的风险。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种药物配方，其在具有延长释放特性的基质组分中包含5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或两种以上受体的激动剂，例如曲坦类如佐米曲坦，并且在具有即时释放特性的组分中还包含5-HT1A-R激动剂，例如丁螺环酮。本配方特别地十分适合用于治疗运动障碍并适于口服。
技术介绍
运动障碍是影响产生和控制身体运动的能力的一系列疾病，并通常与神经絮乱有关或与神经功能障碍有关的病状。运动障碍可显示为他们运动的不连贯或运动速度的不正常、过多或不自主的运动、随意运动减慢或者缺失。运动障碍经常由于多巴胺神经传递的失调导致。帕金森氏病(PD)是与多巴胺神经传递失调有关的运动障碍的一个例子，其由多巴胺神经元的进行性退化引起。迟发性异动症是与多巴胺神经传递失调有关的运动障碍的另一个列子。为了顶替缺失的多巴胺，PD目前用例如左旋多巴(L-DOPA，多巴胺的前体)治疗。不幸的是，用L-DOPA治疗PD常引起特定类型的异动症，称为L-DOPA诱导性异动症(LID)，这是由突触中过高的多巴胺水平导致的。多巴胺的释放和再摄取通过多种神经递质，包括血清素(5-HT)来调节。血清素通过结合多种不同的血清素受体发挥作用，其中，一些血清素受体的激动剂和拮抗剂已被研究用于治疗运动障碍。血清素(5-HT)神经传递的调节剂已被证明可减轻或防止LID。其中的一个例子是沙立左坦，一种5-HT1A激动剂和多巴胺受体的激动剂(Grégoire等人：Parkinsonism Relat Disord(《帕金森相关障碍》).2009；15(6):445-52)。在2A期研究和开放性研究中，沙立佐坦减少了LID。然而，在数个大型的2b期研究中，沙立佐坦和安慰剂相比，没有显示出显著的效果。5-HT1A激动剂丁螺环酮对帕金森病的作用已在小型开放性研究中被研究(Ludwig等人：Clin Neuropharmacol.1986；9(4):373-8)。人们发现，通常地用于治疗患有焦虑的病人的剂量(10-60mg/天)对帕金森或异动症病人没有任何效果。在较大的剂量(100mg/天)下，可以观察到丁螺环酮减少异动症的病症，但在伤残等级上明显恶化。这表明，高剂量的丁螺环酮会使与帕金森病有关的运动不能(akinesia)恶化。最近，据显示，5-HT1A和5-HT1B激动剂的组合在降低动物模型中的LID方面提高了效力(例如等人：Brain(《大脑》).2008；131:3380-94；等人:Experimental Neurology (实验神经病学)219(2009)298–307)。最近还推荐使用5-HT1A和5-HT1B激动剂的组合依托拉嗪(eltoprazine)治疗LID(WO2009/156380)。依托拉嗪经评估在激活5-HT1A和5-HT1B受体方面等效。使用该化合物治疗的长期效应未知。给予高剂量的5-HT1A激动剂会导致血清素综合症形成或形成血清素毒性；中毒的一种形式。由于血清素综合症的严重性，因此保持5-HT1A激动剂的低摄入是很重要的。本专利技术人之前发现，当在动物模型中对LID进行试验时，将5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或两种以上受体的激动剂(由佐米曲坦例证)，与5-HT1A激动剂(由丁螺环酮例证)组合，具有出人意料的协同效果，有效提高了治疗指数。单独给药时，佐米曲坦一般来说不能抑制LID，但其在增加丁螺环酮抑制LID的效果方面证实有效-即使丁螺环酮剂量非常低；即单独不能对LID产生显著作用的丁螺环酮剂量(WO2012/048710)。在PCT/DK2012/050190(01.06.2012提交)中以及在此处进一步提供，本专利技术人研究了在给予丁螺环酮之前单独给予佐米曲坦，并发现这种连续给药具有额外的有益效果。在PCT/DK2012/050190中，两种化合物均通过注射给药以获得此进一步的有益效果(皮下或腹腔注射)。但是，通常不希望重复和适时分开的注射，特别是对于长期治疗，而单次注射会使血浆浓度剂量过高，这是潜在的安全问题。
技术实现思路
本专利技术提供了一种口服药物配方，其经设计以获得将两种或以上的5-HT1B、D和F受体的激动剂(由佐米曲坦例证)与5-HT1A激动剂(由丁螺环酮例证)组合所具有的有益的协同作用；出人意料地，还获得连续给予两种活性成分的额外有益效果，从而改善功效并降低不良反应的风险，同时能够容易地给药，不需要多次给药(例如注射或摄取)。本专利技术的一个方面是提供一种药物配方，包含：a.包含活性药物成分的基质组分，所述活性药物成分为5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或两种以上受体的激动剂；所述基质组分为所述活性药物成分提供了延长的释放，以及b.包含活性药物成分的组分，所述活性药物成分为5-HT1A受体的激动剂，所述组分为所述活性药物成分提供即时释放。在一个实施方式中，所述药物配方是一剂型，例如一固体剂型，例如一片剂。在一个实施方式中，所述剂型在单独的分隔空间或层中包含组分a.和b.；例如内核基质和外部包衣；或双层片剂。在另一个实施方式中，每种所述组分在胶囊中一起提供，其中所述胶囊包含作为单独的颗粒或丸粒的组分a.和b.。在一个实施方式中，所述5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或两种以上受体的激动剂是曲坦，例如选自佐米曲坦、利扎曲坦、舒马曲坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、阿维曲坦、伊莫曲坦(imotriptan)和依来曲坦。在一个实施方式中，所述5-HT1A受体的激动剂选自：丁螺环酮、坦度螺酮、吉吡隆、阿奈螺酮、比螺酮、伊沙匹隆、哌罗匹隆、贝非拉醇、瑞品坦、吡氯佐坦(piclozotan)、奥莫佐坦、氟辛克生、氟班色林和沙立佐坦。在一个实施方式中，所述基质组分a.包含预定量的赋形剂，优选控制释放的赋形剂，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)和/或微晶纤维素(MCC)，以及任选还包含滑石，任选压成合适的硬度，其中所述基质组分a.提供了高于80％例如高于85％的活性药物成分的最大释放。在一个实施方式中，所述组分b.包含赋形剂，例如成膜赋形剂，其在一个实施方式中是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。本药物配方提供了5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或两种以上受体的激动剂的延长释放，伴随其相对恒定或稳定状态的血浆浓度，以及提供了5-HT1A受体的激动剂的即时释放，伴随其血浆峰浓度。在一个实施方式中，所述药物配方包含一种或以上其它活性成分，例如L本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物配方，其包含：a.包含活性药物成分的基质组分，所述活性药物成分为5‑HT1B、5‑HT1D和5‑HT1F受体中的两种或两种以上受体的激动剂，所述基质组分为所述活性药物成分提供了延长的释放，以及b.包含活性药物成分的组分，所述活性药物成分为5‑HT1A受体的激动剂，所述组分为所述活性药物成分提供即时释放。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.18 DK PA201270196;2012.06.01 DK PCT/DK20121.一种药物配方，其包含：
a.包含活性药物成分的基质组分，所述活性药物成分为5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体
中的两种或两种以上受体的激动剂，所述基质组分为所述活性药物成分提供了延长的释放，
以及
b.包含活性药物成分的组分，所述活性药物成分为5-HT1A受体的激动剂，所述组分为所
述活性药物成分提供即时释放。
2.根据权利要求1所述的药物配方，其中所述5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两
种或两种以上受体的激动剂是一曲坦。
3.根据权利要求2所述的药物配方，其中所述曲坦选自：佐米曲坦、利扎曲坦、舒马曲
坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、阿维曲坦、伊莫曲坦和依来曲坦，以及它们的药学上
可接受的衍生物。
4.根据权利要求3所述的药物配方，其中所述曲坦是佐米曲坦。
5.根据权利要求1所述的药物配方，其中所述5-HT1A受体的激动剂选自：丁螺环酮、
坦度螺酮、吉吡隆、阿奈螺酮、比螺酮、伊沙匹隆、哌罗匹隆、贝非拉醇、瑞品坦、吡氯佐
坦、奥莫佐坦、氟辛克生、氟班色林和沙立佐坦，以及它们的药学上可接受的衍生物。
6.根据权利要求5所述的药物配方，其中所述5-HT1A受体的激动剂是丁螺环酮。
7.根据前述权利要求中任一项所述的药物配方，其中所述配方是固体剂型，例如片剂。
8.根据前述权利要求中任一项所述的药物配方，其中所述配方在分隔的空间或层中包含
基质组分a.和组分b.，基质组分a.为5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或两种以上
受体的激动剂提供延长释放，而组分b.为5-HT1A受体的激动剂提供即时释放。
9.根据前述权利要求中任一项所述的药物配方，其中所述配方包含：
a.为5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或两种以上受体的激动剂提供延长释放的
内核基质，以及
b.为5-HT1A受体的激动剂提供即时释放的外部包衣。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的药物配方，其中所述配方是双层片剂，其包含：
a.为5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或两种以上受体的激动剂提供延长释放的
一层，以及
b.为5-HT1A受体的激动剂提供即时释放的另一层，
其中每层存在于同一片剂内。
11.根据前述权利要求中任一项所述的药物配方，其中所述组分a.和b.的每一种在胶囊中
一起提供，其中所述胶囊包含组分a.和b.作为单独的颗粒或丸粒。
12.根据前述权利要求中任一项所述的药物配方，其中每种所述基质组分a.和基质组分
b.包含一种或多种赋形剂。
13.根据前述权利要求中任一项所述的药物配方，其中所述基质组分a.包含一种或多种赋
形剂，例如一种或多种控制释放的赋形剂。
14.根据权利要求12-13所述的药物配方，其中所述基质组分a.包含赋形剂羟丙基甲基纤
维素(HPMC)和/或微晶纤维素(MCC)。
15.根据权利要求14所述的药物配方，其中所述HPMC赋形剂是Methocel E4M和/或
Methocel K100。
16.根据权利要求14-15中任一项所述的药物配方，其中所述HPMC赋形剂以20-50％，
例如20-25％，例如25-30％，例如30-35％，例如35-40％，例如40-45％，例如45-50％的量存
在。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的药物配方，其中所述MCC赋形剂是Avicel PH
101。
18.根据权利要求14-17中任一项所述的药物配方，其中所述MCC赋形剂以50-80％，例
如60-70％的量存在。
19.根据前述权利要求中任一项所述的药物配方，其中所述基质组分a.还包含滑石粉。
20.根据权利要求19的药物配方，其中所述滑石粉以1-10％，例如大约5％的量存在。
21.根据前述权利要求中任一项所述的药物配方，其中所述基质组分a.压成50-70N的硬
度。
22.根据前述权利要求中任一项所述的药物配方，其中所述基质组分a.在12小时后提供
5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或两种以上受体的激动剂的至少80％的释放。
23.根据前述权利要求中任一项所述的药物配方，其中所述配方包含所述5-HT1B、
5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或两种以上受体的激动剂，其量为0.1-10mg，例如0.5-5mg，
例如大约1mg。
24.根据前述权利要求中任一项所述的药物配方，其中所述基质组分a.由一种或以上的
HPMC、一种或以上的MCC、滑石粉和5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或两种以
上受体的激动剂构成。
25.根据前述权利要求中任一项所述的药物配方，其中所述基质组分a.包含或基本由以下
构成：
a.10-50％，例如20-40％的HPMC，例如Methocel E4M和/或Methocel K100
b.40-80％，例如55-75％的MCC，例如Avicel PH 101
c.1-10％，例如2-8％的滑石粉
h.0.1-5％，例如0.5-2％的5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或两种以上受体的
激动剂，优选选自以下的曲坦：佐米曲坦、利扎曲坦、舒马曲坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、夫
罗曲坦和依来曲坦。
26.根据前述权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·B·汉森，M·S·汤姆森，J·D·米克尔森，P·G·尼尔森，M·克瑞尔加德，
申请(专利权)人：康特拉医药公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK