含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于药物化学领域，公开了一类具有抗肿瘤活性的含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物、其制备方法及在药物研发中的用途。本发明专利技术以三组分一锅法构筑嘧啶母核，运用药物化学拼合原理将具有抗肿瘤的活性片段酰脲结构引入到母核，得到本系列化合物的基本骨架，又经氯代及胺化等反应制备了一系列含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物。本发明专利技术化合物通式如Ⅰ所示。体外抗肿瘤活性评价结果证明，该类化合物对多种肿瘤细胞EC-109、MCF-7、MGC-803、B16-F10具有明显的抑制和杀伤作用，可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗肿瘤药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类新型含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物、它们的制备方法及其作为一类新的抗肿瘤药物先导化合物的应用。
技术介绍
癌症是危害人类健康的一类重要疾病，世界范围内因癌症而死亡的人数呈现逐年增加的态势，攻克恶性肿瘤是现代医学的一个难题，也是当今医药工业的一个重要挑战，深入研究高效低毒且与现有抗肿瘤物没有耐药性的新型抗肿瘤药物已成为非常重要且急迫的课题。嘧啶类化合物是一类具有非常广泛生物活性的杂环化合物，例如抗病毒、抗菌、抗炎以及抗肿瘤等。Hoff等在2014年报道了一类新型噻吩并嘧啶衍生物(Fig.1)，其可以作为一种潜在的抗肿瘤成分(Eur.J.Med.Chem.,2014,76,118-124)。另外，脲结构单元作为活性基团，广泛存在于天然和人工合成具有药理活性的化合物中，并广泛应用于抗肿瘤药物的研发。BAY 43-9006(Fig.2)，一种新型RAF激酶和血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂，具有广谱的抗肿瘤活性，例如结肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌体外移植模型中都有明显的抑制作用(Cancer Res.,2004,64,7099-7109)。利用活性片段整合原理，将脲结构单元引入到嘧啶母核，合成一类新型含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物，并对其生物活性进行初步评价，目前未见相关报道。对拓宽嘧啶类化合物的研究领域及进一步研究新型抗肿瘤药物，开发自主知识产权药物具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一类具有抗肿瘤活性的含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物。本专利技术的另一个目的在于提供一种简单高效，绿色环保的合成含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物的方法。本专利技术的再一个目的在于提供所述化合物的体外抗肿瘤活性。本专利技术所述一类新型含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物具有如下通式：通式Ⅰ中X为C或N；R1为不同位置单取代的氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或异丙基中的任意一种；R2为氢、不同位置单取代的氯、甲基、异丙基或R2为3,4,5-三甲氧基、3,4-二氟中的任意一种。优选：X为C；R1为不同位置单取代的氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或异丙基其中之一；R2为为氢或3,4,5-三甲氧基。优选：X为N；R1为不同位置单取代的氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基或硝基其中之一；R2为不同位置单取代的氯、甲基、异丙基或R2为3,4,5-三甲氧基、3,4-二氟其中之一。优选如下化合物之一：X＝C时，I-1  R1＝m-CF3，R2＝m,p,m-triOCH3；I-2  R1＝o-OCH3，R2＝m,p,m-triOCH3；I-3  R1＝p-Cl，R2＝m,p,m-triOCH3；I-4  R1＝m-Cl，R2＝m,p,m-triOCH3；I-5  R1＝m-NO2，R2＝m,p,m-triOCH3；I-6  R1＝p-CH3，R2＝m,p,m-triOCH3；I-7  R1＝p-F，R2＝m,p,m-triOCH3；I-8  R1＝p-CH(CH3)2，R2＝m,p,m-triOCH3；X＝N时，I-9  R1＝p-CH3，R2＝H；I-10  R1＝p-CH3，R2＝p-CH(CH3)2；I-11  R1＝p-OCH3，R2＝p-CH(CH3)2；I-12  R1＝m-CH3，R2＝p-CH(CH3)2；I-13  R1＝m-CF3，R2＝p-CH(CH3)2；I-14  R1＝m-CF3，R2＝p-CH3；I-15  R1＝m-CF3，R2＝p-Cl；I-16  R1＝m-CF3，R2＝m,p-diF；I-17  R1＝m-CF3，R2＝m,p,m-triOCH3；I-18  R1＝p-Br，R2＝m,p,m-triOCH3；I-19  R1＝o-Cl，R2＝m,p,m-triOCH3；I-20  R1＝p-Cl，R2＝m,p,m-triOCH3；I-21  R1＝m-Cl，R2＝m,p,m-triOCH3；I-22  R1＝m-NO2，R2＝m,p,m-triOCH3；I-23  R1＝p-CH3，R2＝m,p,m-triOCH3；I-24  R1＝p-CF3，R2＝m,p,m-triOCH3；I-25  R1＝o-OCH3，R2＝m,p,m-triOCH3；I-26  R1＝o-Cl，R2＝m,p-diF；I-27  R1＝p-CH3，R2＝m,p-diF；I-28  R1＝m-Cl，R2＝m,p-diF；I-29  R1＝o-OCH3，R2＝m,p-diF；I-30  R1＝p-Cl，R2＝m,p-diF；I-31  R1＝p-Cl，R2＝p-Cl；I-32  R1＝p-CF3，R2＝p-Cl。本专利技术所述新型含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物主要通过下列步骤制得：(1)通式II的制备方法：溶剂中，将氰基乙酸乙酯在碱性条件下和硫脲、多种取代芳香醛反应得到化合物II，所用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺中的一种；所用的溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、蒸馏水中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应通常在0-90℃之间进行。所得产物经抽滤、重结晶得到纯品。重结晶所用的溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种的混合物。所述的多种取代芳香醛为：苯甲醛、不同位置异丙基、氯、甲基单取代的苯甲醛，或3,4-二氟苯甲醛、3,4,5-三甲氧基苯甲醛。(2)通式III的制备方法：将氯乙酰胺分散于溶剂中，室温搅拌情况下向其中滴加入草酰氯，将整个体系转入油浴中回流反应，冷却至室温后，向体系中滴加入邻氨基吡啶或苯胺，搅拌，有固体析出，抽滤，得到固体，经柱层析得到纯品化合物III的固体。所用的溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、蒸馏水中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应通常在0-90℃之间进行。(3)通式IV的制备方法：溶剂中，通式II与通式III反应，用薄层色谱监测反应进程，直至反应完成；然后直接向反应体系中滴加三氯氧磷，反应完成后，将其倒入本文档来自技高网...

【技术保护点】
含酰脲结构单元的‑5‑氰基嘧啶衍生物，特征在于，具有通式Ⅰ所述结构：通式Ⅰ中X为C或N；R1为不同位置单取代的氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或异丙基中的任意一种；R2为氢、不同位置单取代的氯、甲基、异丙基任意一种或R2为3,4,5‑三甲氧基或3,4‑二氟。

【技术特征摘要】
1.含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物，特征在于，具有通式Ⅰ所述结构：
通式Ⅰ中X为C或N；
R1为不同位置单取代的氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或异丙基
中的任意一种；
R2为氢、不同位置单取代的氯、甲基、异丙基任意一种或R2为3,4,5-三甲氧
基或3,4-二氟。
2.如权利要求1所述的含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物，其特征在于，
优选：X为C；
R1为不同位置单取代的氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或异丙基其中
之一；
R2为氢或3,4,5-三甲氧基。
3.如权利要求1所述的含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物，其特征在于，
优选：X为N；
R1为不同位置单取代的氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基或硝基其中之一；
R2为不同位置单取代的氯、甲基、异丙基或R2为3,4,5-三甲氧基、3,4-二氟
其中之一。
4.如权利要求1所述的含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物，其特征在于，
选如下化合物之一：
X＝C时，I-1 R1＝m-CF3，R2＝m,p,m-triOCH3；
I-2 R1＝o-OCH3，R2＝m,p,m-triOCH3；
I-3 R1＝p-Cl，R2＝m,p,m-triOCH3；
I-4 R1＝m-Cl，R2＝m,p,m-triOCH3；
I-5 R1＝m-NO2，R2＝m,p,m-triOCH3；
I-6 R1＝p-CH3，R2＝m,p,m-triOCH3；
I-7 R1＝p-F，R2＝m,p,m-triOCH3；
I-8 R1＝p-CH(CH3)2，R2＝m,p,m-triOCH3；
X＝N时，I-9 R1＝p-CH3，R2＝H；
I-10 R1＝p-CH3，R2＝p-CH(CH3)2；
I-11 R1＝p-OCH3，R2＝p-CH(CH3)2；
I-12 R1＝m-CH3，R2＝p-CH(CH3)2；
I-13 R1＝m-CF3，R2＝p-CH(CH3)2；
I-14 R1＝m-CF3，R2＝p-CH3；
I-15 R1＝m-CF3，R2＝p-Cl；
I-16 R1＝m-CF3，R2＝m,p-diF；
I-17 R1＝m-CF3，R2＝m,p,m-triOCH3；
I-18 R1＝p-Br，R2＝m,p,m-triOCH3；
I-19 R1＝o-Cl，R2＝m,p,m-triOCH3；
I-20 R1＝p-Cl，R2＝m,p,m-triOCH3；
I-21 R1＝m-Cl，R2＝m,p,m-triOCH3；
I-22 R1＝m-NO2，R2＝m,p,m-triOCH3；
I-23 R1＝p-CH3，R2＝m,p,m-triOCH3；
I-24 R1＝p-CF3，R2＝m,p,m-triOCH3；
I-25 R1＝o-OCH3，R2＝m,p,m-triOCH3；
I-26 R1＝o-Cl，R2＝m...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘宏民，马立英，庞露苹，王博，张淼，户彪，郑甲信，马玉培，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南;41