一种制备盐酸溴己新的新方法技术

本发明专利技术提供了一种制备盐酸溴己新的新方法，其特征在于以2-氨基-3，5-二溴苯甲醇为原料，与溴代试剂反应生成2，4-二溴-6-溴甲基苯胺，所得的2，4-二溴-6-溴甲基苯胺与N-甲基环己胺进行缩合反应，然后与盐酸成盐，制得盐酸溴己新。该方法起始原料便宜易得，工艺操作简单，对环境友好，成品收率高，纯度好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种制备盐酸溴己新的新方法。 
技术介绍
盐酸溴己新，别名盐酸溴己胺、必消痰、必咳平、溴苄环己胺，英文名为Bromhexine Hydrochloride，化学名为N-甲基-N-环己基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺盐酸盐，化学结构式为： 盐酸溴己新有较强的溶解黏痰作用，可使痰中的多糖纤维素分解，通过抑制杯状细胞和黏液腺体合成糖蛋白使痰液中的唾液酸减少，降低痰粘度，利于咳出，临床适用于支气管炎、哮喘、肺气肿等粘痰不易咳出的患者。 盐酸溴己新虽然是一个上市数十年的老药，但关于它的合成路线报道很多，不同的工艺路线造成产品质量参差不齐，大部分的工艺路线中间体控制的危险性较大，环境污染较严重。 在已有文献或者专利报道的制备方法中，盐酸溴己新的制备方法主要有四条： 方法一：专利CN10187754A以邻硝基溴苄和N-甲基环己胺为起始原料，反应生成N-(2-硝基苄基)-N-甲基环己胺，在雷尼镍催化下还原生成N-(2-氨基苄基)-N-甲基环己胺，再与溴素反应生成溴己新游离碱，最后成盐。该法起始原料邻硝基溴苄价格昂贵，对人体刺激性较大，生产厂家国内几乎没有，不易购买；雷尼镍还原在生产中有一定风险，容易着火，引发生产安全事故隐患；并且随后溴化得到的溴己新游离碱纯度很低，导致盐酸溴己新需多次精制方能合格，此专利路线的反应式如下： 方法二：专利CN103333074A以2-氨基-3，5-二溴苯甲醇与N-甲基环己胺在苯乙酸催化下一步法制得溴己新游离碱，后与盐酸成盐得到盐酸溴己新。该方法在工业生产中需要用到高温反应釜(内温需要180℃以上)，操作比较危险，并且苯乙酸是易制毒原料，受到管控。 方法三：专利DE2456033以2-氨基3，5-二溴苯甲醇为起始原料，-78℃下经对甲苯磺酰氯催化与N-甲基环己胺反应，与HCl成盐后制得盐酸溴己新。此路线虽步骤较短，但对生产设备要求很高，生产成本高，不适合大规模生产。 方法四：专利CN102617359A以2-氨基-3，5-二溴苯甲醛为起始原料，经硼氢化钠还原，制得2-氨基-3，5-二溴苯甲醇，再经氯化亚砜氯化，和N-甲基环己胺缩合，与盐酸成盐制得盐酸溴己新。此路线设计巧妙，大生产中无需用到苛刻的设备和反应条件，相比以上三条路线，本方法有一定优势；但根据我们对此路线研究的结果发现，此路线有以下三个弱点：一、氯化亚砜的大量使用对车间设备的腐蚀比较严重；二、在对2-氨基-3，5-二溴苯甲醇氯化时，发现3，5位的溴被氯取代，导致终成品中出现一个很难精制除去的杂质；三、此路线方法总收率不高，反应不经济。 
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种制备盐酸溴己新的新方法，本专利技术的优点：起始原料易得，工艺路线较短(2步)，反应条件温和，对环境污染低，产品收率高，纯度好。 本专利技术的方法包括以下步骤： (1)2-氨基-3，5-二溴苯甲醇与溴代试剂反应生成2，4-二溴-6-溴甲基苯胺。 (2)步骤(1)得到的2，4-二溴-6-溴甲基苯胺与N-甲基环己胺进行缩合反应，然后与盐酸成盐，制得盐酸溴己新。 在步骤(1)中，所述溴代试剂为氢溴酸、溴化氢乙酸溶液、三溴化磷，优选氢溴酸。 在步骤(1)中，反应溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷等，优选甲苯；溶剂用量为2-氨基-3，5-二溴苯甲醇的10～25倍(体积质量比mL/g)，优选15倍。 在步骤(1)中，反应温度为0～100℃，优选80～85℃；反应时间为1～24h，优选10h。 在步骤(2)中，2，4-二溴-6-溴甲基苯胺与N-甲基环己胺的摩尔比为1∶1～8，优选1∶4.5。 在步骤(2)中，反应温度为-20～30℃，优选-4～4℃；反应时间为1～10h，优选6h。 本专利技术有益的成果： 1.经元素分析、紫外光谱、红外光谱、质谱、核磁共振氢谱、碳谱分析，确认本专利技术制备的产品为盐酸溴己新，其结构式为： 分子式为C14H20Br2N2·HCl，分子量：412.60。 2.本专利技术合成步骤较短(2步)，反应条件温和，对环境友好，产品质量高。 3.本专利技术生成的关键中间体2，4-二溴-6-溴甲基苯胺，目前还没有它的化学物质数字识别号码(CAS号)，我们研究时发现，此化合物单独存在时不稳定，但在甲苯体系里比较稳定，所以在后处理时，不将此关键中间体2，4-二溴-6-溴甲基苯胺分离出来，而是直接在甲苯体系中参与下一步反应，进一步简化了生产操作。 4.与公开的盐酸溴己新生产工艺相比，本专利技术生产效率高，工艺操作简单，适合大规模工业化连续生产。 本专利技术提出的方法合成路线如下： 具体实施方式本专利技术通过下面的具体实施例进行描述，通过实施例可以更好地理解本专利技术，但本专利技术的范围不受这些实施例的限制。 实施例1： (1)2，4-二溴-6-溴甲基苯胺的合成： 2-氨基-3，5-二溴苯甲醇11.2g分散于160mL甲苯中，搅拌下加入48％的氢溴酸20.2g，加完将体系温度升至80～85℃反应10h，体系变澄清，冷至室温，静置分层，水层用25mL甲苯萃取；合并甲苯层，用水100mL×3洗涤，无水硫酸钠干燥1h，过滤，滤液备用，即为2，4-二溴-6-溴甲基苯胺的甲苯溶液(中间体不稳定，不浓缩，不提纯，直接用于下步反应，收率以100％计)。 (2)溴己新碱的制备 将上述2，4-二溴-6-溴甲基苯胺的甲苯溶液控制内温-4～4℃，缓慢滴加N-甲基环己胺20.4g，加完控温-4～4℃反应30min，再升至室温反应6h，TLC显示反应完毕，用水100mL×3洗涤，有机层减压浓缩至干，得到淡黄色溴己新碱14.8g，摩尔收率：98.5％(以2-氨基-3，5-二溴苯甲醇计)。 (3)盐酸溴己新的制备及精制 将溴己新游离碱14.8g溶于46mL无水乙醇中，控温5～10℃，滴加浓盐酸调体系pH＝1～2，搅拌30min，于0～4℃冷藏12h，过滤，冷乙醇7mL×2洗涤、丙酮7mL×2洗涤，65℃常压烘干，得盐酸溴己新粗品13.6g，摩尔收率：84％。 盐酸溴己新粗品13.1g，分散于140mL甲醇中，加热回流至完全溶解，加入活性炭0.6g，继续回流30min，热滤，滤液于0～4℃冷藏8h，过滤，冷甲醇4mL×2洗涤，80℃常压干燥8h，得盐酸溴己新成品11.5g，摩尔收率：88％。 1H NMR(CDCl3)：δ10.13(br，1H)，7.66(s，2H)，5.90(br，2H)，4.24～4.39(dd，2H)，3.28(m，1H)，2.52(s，3H)，2.16(m，2H)，1.81(m，2H)，1.61(m，1H)，1.51(m，2H)，1.25(m，2H)，1.15(m，1H)ESI-MS：m/z 377.7(M+1) HPLC：99.9％ 。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备盐酸溴己新的新方法，该方法包括如下步骤：(1)2‑氨基‑3，5‑二溴苯甲醇与溴代试剂反应生成2，4‑二溴‑6‑溴甲基苯胺；(2)步骤(1)得到的2，4‑二溴‑6‑溴甲基苯胺与N‑甲基环己胺进行缩合反应，然后与盐酸成盐，制得盐酸溴己新。

【技术特征摘要】
1.一种制备盐酸溴己新的新方法，该方法包括如下步骤：
(1)2-氨基-3，5-二溴苯甲醇与溴代试剂反应生成2，4-二溴-6-溴甲基苯胺；
(2)步骤(1)得到的2，4-二溴-6-溴甲基苯胺与N-甲基环己胺进行缩合反应，然后与盐酸成
盐，制得盐酸溴己新。
2.根据权利要求1所述的盐酸溴己新的制备方法，其特征是：步骤(1)中所述的溴代试剂为
氢溴酸、溴化氢乙酸溶液、三溴化磷等，优选氢溴酸。
3.根据权利要求1所述的盐酸溴己新的制备方法，其特征是：步骤(1)中所述的反应溶剂为
苯、甲苯、二氯甲烷等，优选甲苯；溶剂用量为2-氨基-3，5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄道飞，费志刚，徐骥，崔正华，
申请(专利权)人：宁波天衡药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33