HDAC抑制剂与血小板减少症药物的组合制造技术

本发明专利技术涉及一种包含(a)HDAC抑制剂和(b)抗血小板减少症药的组合，该组合是用于同时、并列、独立或相继的使用，特别是用于增殖性疾病的治疗。本发明专利技术还涉及包含这一组合的药用组合物或产品，或者使用这一组合的方法。

【技术实现步骤摘要】
HDAC抑制剂与血小板减少症药物的组合 本专利技术专利申请是国际申请号为PCT/US2011/049842,国际申请日为2011年8月 31日，进入中国国家阶段的申请号为201180042418. 3,名称为HDAC抑制剂与血小板减少 症药物的组合的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及一种包含 (a)组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi);和 (b)用于治疗血小板减少症（TCP)的药物， 的组合，该组合同时、并列、独立或相继使用，特别是用于增殖性疾病，例如癌症， 如实体肿瘤或者血癌（如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤（MM)、霍奇金病、骨髓增生异常综 合征（MDS)或急性髓细胞白血病（AML))的治疗。本专利技术还涉及包含这一组合的药用组合 物、以及在接受组蛋白去乙酰化酶（HDAC)抑制剂药物治疗的患者中治疗血小板减少症的 方法。本专利技术还涉及一种包含这一组合的商业包装或产品。
技术介绍
可逆的组蛋白的乙酰化是基因表达的一个主要调控方法，该调控方法是通过改变 转录因子对DNA的可达性而起作用。在正常细胞中，组蛋白去乙酰化酶（HDAC)与组蛋白乙 酰转移酶共同地控制组蛋白的乙酰化水平从而维持平衡。对组蛋白去乙酰化酶的抑制导致 过乙酰化组蛋白的蓄积，从而导致多种细胞反应。已有人对HDAC抑制剂（HDACi)针对癌细 胞的治疗效果进行了研究。HDACi研究领域中的近期开发提供了高度有效且稳定的适于治 疗肿瘤的活性化合物。 逐渐增加的证据提示当与其它化学治疗剂联合使用时HDACi甚至更加有效。在疗 效和安全性两个方面，均存在协同和相加的优点。化学治疗剂与HDACi的组合的治疗效果 可以导致该组合中各组分的安全剂量范围较低。
技术实现思路
本专利技术涉及一种用于治疗增殖性疾病或者延迟该疾病发展的HDACi与血小板减 少症（TCP)治疗药的药用组合。增殖性疾病包括实体肿瘤癌症或者血癌（诸如白血病、淋 巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病、骨髓增生异常综合征（MDS)或急性髓细胞白血病（AML))。 优选地，增殖性疾病是多发性骨髓瘤、MDS和/或AML。更优选地，增殖性疾病是多发性骨髓 瘤。 当与抗血小板减少症药联合使用时HDAC抑制剂是有效的，特别是在患有组 蛋白去乙酰化酶引起的血小板减少症的患者中。优选的HDAC抑制剂包括帕比司他 (panobinostat)和伏立诺他（vorinostat)。最优选的是帕比司他。HDAC抑制剂可以任选 地与其它活性剂（诸如蛋白酶体抑制剂、抗代谢药以及有效治疗多发性骨髓瘤、MDS和/或 AML的药物）联合用药。与HDAC抑制剂联合用药的优选药物包括保特佐米（bortezomib) 和地塞米松。优选的抗代谢药包括5-氮杂胞苷和/或地西他滨。适用于本专利技术的抗血小 板减少症药包括：血小板生成素（TPO)模拟物，优选罗米司亭（romiplostim)和/或艾特博 中白（etrombopag)。 在根据本专利技术的一个优选方法中，提供（a)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-IH-吲 哚-3-基）乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受盐与（b)抗血小 板减少症药的组合在制备用作多发性骨髓瘤药的药物中的用途。术语用途也可以包括治 疗方法，例如提供治疗多发性骨髓瘤的方法，该方法包括帕比司他与保特佐米更优选地与 地塞米松的联合用药。在本专利技术的又一优选实施方式中，提供用于治疗MDS和/或AML的 方法，该方法包括帕比司他（panobinostat)与5-氮杂胞苷和/或地西他滨（decitabine) 的联合用药。 【附图说明】 图1示出了对血小板凋亡无效。 图2提供证据证明HDACi引起的血小板减少症有可能是异常的血小板生成的结 果。 图3提供证据证明TPO模拟物可有效地改善帕比司他引起的血小板减少症。 图4提供证据证明TPO模拟物可有效地改善罗米地辛（romidepsin)引起的血小 板减少症。 【具体实施方式】 本专利技术提供一种用于延迟增殖性疾病（优选血癌，更优选MDS或AML，最优选多发 性骨髓瘤）的发展或治疗该疾病的方法。该方法将可有效治疗增殖性疾病的药物与有效治 疗TCP的药物的给药加以合并。优选地，该方法将HDAC抑制剂与抗TCP药的给药加以联 合。更优选地，该方法将HDACi与抗TCP药进而与另一种抗癌药（诸如抗代谢药）的给药 加以联合。本文中使用的术语疾病的发展的延迟是相对于在没有任何治疗存在下所观 察或预计的发展。 HDAC抑制剂 本专利技术的一个实施方式提供一种在需要这种治疗的对象中延迟增殖性疾病（优 选多发性骨髓瘤）的发展或治疗该疾病的方法，该方法包括给该对象给予有效量的化学式 (I)的羟肟酸类的HDAC抑制剂： (a)化学式（I)的HDAC抑制剂： 其中，R1是11;卤素；或者直链C1-C6烷基，特别是甲基、乙基或正丙基，其中甲基、乙 基和正丙基取代基是未取代的或者被下述的一个或多个烷基取代基取代； R2是选自HA-C1。烷基，优选C1-C6烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH;C4-C9环烷 基；C4-C9杂环烧基；C4-C9杂环烧基烧基；环烧基烧基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基 烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；-(CH2)nC(O)R6 ;-(CH2)n0C(0)R6 ;氨基酰基； H0N-C(0)-CH=C(R1)-芳基-烧基-;和-(CH2)nR7 ; R3和R4是相同或不同的，并且独立为HA-C6烷基；酰基；或酰基氨基，或者 R3和R4连同它们所键结的碳代表C= 0、C=S或C=NR8，或者 R2连同它所键结的氮与R3连同它所键结的碳可以形成C4-C9杂环烷基；杂芳基；多 杂芳基；非芳香族多杂环；或者芳基与非芳基混合的多杂环； R5是选自HA1-C6烷基；C4_C9环烷基；C4_C9杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷 基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；芳香族多环；非芳香族多环；芳基与非芳基混 合的多环；多杂芳基；非芳香族多杂环；以及芳基与非芳基混合的多杂环； 和n3是相同或不同的，并且独立地选自0-6,当Ii1为1-6时各碳原子可以 任选地且独立地被R3和/或R4取代； X和Y是相同或不同的并且独立地选自H;齒素；C「C4烷基，诸如CH3和CF3 ;N02 ; C(O)R1 ;OR9 ;SR9 ;CN;和NRltlR1i; R6是选自HA-C6烷基；C4_C9环烷基；C4_C9杂环烷基；环烷基烷基，例如环丙基 甲基、芳基、杂芳基；芳基烷基，例如苄基和2-苯基乙烯基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基； OR12 ;和NR13R14 ; R7 是选自OR15 ;SR15;S(0)R16 ;S02R17 ;NR13R14 ;和NR12SO2R6 ; R8是选自H;0R15 ;NR13R14A1-C6烷基；C4_C9环烷基；C4_C9杂环烷基；芳基；杂芳基； 芳基烷基，例如苄基；以及杂芳基烷基，例如吡啶基甲基； R9 是选自C1-C4 烷基，例如CH3 和CF3;C(0)-烷基，例如C(0)CH3本文档来自技高网...

【技术保护点】
(a)N‑羟基‑3‑[4‑[[[2‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙基]氨基]甲基]苯基]‑2E‑2‑丙烯酰胺或其药学上可接受盐与(b)抗血小板减少症药的组合在制备用作多发性骨髓瘤药的药物中的用途。

【技术特征摘要】
2010.09.01 US 61/379,2381. (a)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙基]氨基]甲基]苯 基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受盐与（b)抗血小板减少症药的组合在制备用作多发 性骨髓瘤药的药物中的用途。2. 如权利要求1所述的用途，其中所述抗血小板减少症药是TPO模拟物。3. 如权利要求1或权利要求2所述的用途，其中所述抗血小板减少症药是艾曲波帕、罗 米司亭、或者两者。4. 如权利要求1至3中任一项所述的用途，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·W·阿塔德亚，R·W·约翰斯通，H·M·普林斯，M·J·比什顿，S·J·哈里森，
申请(专利权)人：诺华有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH