一种二氢嘧啶衍生物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种制备2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈的方法，属于制药技术领域。所述方法包括4-氟-2-甲基苯腈与溴化试剂经过溴代反应，得到第一产物；然后第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶在碱和溶剂中反应一定时间，然后加入催化剂，经过反应和后处理，得到目标产物；所述催化剂选自亚磷酸二乙酯，亚磷酸二甲酯，亚磷酸二苯酯中的一种或多种。本发明专利技术提供的方法无需分离提纯2-溴甲基-4-氟苯腈，通过加入催化剂，能够高收率地获得高纯度的产物，成本低，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，具体涉及用于制备曲格列汀的中间 体的制备方法，属于制药
。
技术介绍
曲格列汀（Trelagliptin)，是一种每周一次的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，能 够选择性、持续性抑制DPP-4,控制血糖水平；其结构如下式（1)所示：

【技术保护点】
一种制备2‑((6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2氢)‑基)甲基)‑4‑氟苯腈的方法，包括：4‑氟‑2‑甲基苯腈与溴化试剂在三氯甲烷中经过溴代反应，得到第一产物；然后第一产物与6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶在碱和溶剂存在下反应一定时间，然后加入催化剂，反应体系经过反应和后处理，制得2‑((6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2氢)‑基)甲基)‑4‑氟苯腈；所述催化剂选自亚磷酸二乙酯，亚磷酸二甲酯，亚磷酸二苯酯中的一种或多种。

【技术特征摘要】
1. 一种制备2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢）-基）甲 基）-4-氟苯腈的方法，包括：4_氟-2-甲基苯腈与溴化试剂在三氯甲烷中经过溴代反应， 得到第一产物；然后第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶在碱和溶剂存在下反应一定时间，然 后加入催化剂，反应体系经过反应和后处理，制得2- ((6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二 氢嘧啶-1 (2氢）-基）甲基）-4-氟苯腈；所述催化剂选自亚磷酸二乙酯，亚磷酸二甲酯，亚 磷酸二苯酯中的一种或多种。2. 根据权利要求1所述的方法，所述催化剂与4-氟-2-甲基苯腈的投料摩尔比为 0. 1:1-0. 5:1。3. 根据权利要求1所述的方法，所述后处理包括：在反应体系中加入水，再将反应体 系降温至20°C -30°C，搅拌0. 1小时-1小时；再将反应体系降温至-5°C -5°C，搅拌0. 1小 时-1小时；然后进行固液分离，得到2-( (6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢嘧啶-1 (2 氢）_基）甲基）_4_氟苯臆。4. 根据权利要求1所述的方法，所述溶剂为二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，甲基吡咯烷 酮，或二甲基亚砜。5. 根据权利要求1所述的方法，所述第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶在碱和溶剂存在 下，在40°C -80°C反应0. 1小时-3小时。6. 根据权利要求1所述的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐冬军，李天亮，韩小东，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44