本发明专利技术涉及用于先兆子痫的产前诊断的诊断测定领域。具体而言，它涉及用于诊断怀孕受试者是否在短时间窗口内不处于先兆子痫风险的方法，其包括：a)测定所述受试者的样品中至少一种血管发生生物标志的量，所述血管发生生物标志选自sFlt-1、内皮糖蛋白以及PlGF；和b)将所述量与参照比较，在sFlt-1和内皮糖蛋白的情况下，如果所述量与所述参照相比是相同或减少的，并且在P1GF的情况下，如果所述量与所述参照相比是相同或增加的，则由此诊断所述受试者在短时期内不处于发展成先兆子痫的风险，其中所述参照允许作出具有至少约98％的阴性预测值的诊断。还考虑用于进行该方法的装置和试剂盒。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用sFlt-1/PIGF或内皮糖蛋白/PIGF比值来排除先兆子痫 在某时期内发病的手段和方法 本专利技术涉及用于先兆子痫的产前诊断的诊断测定领域。具体而言，它涉及用于诊 断怀孕受试者是否在短时间窗口（windowoftime)内不处于先兆子痫风险的方法，其包 括：a)测定所述受试者的样品中至少一种血管发生生物标志的量，所述血管发生生物标志 选自sFlt-1、内皮糖蛋白以及P1GF;和b)将所述量与参照比较，在sFlt-1和内皮糖蛋白 的情况下，如果所述量与参照相比是相同或减少的，并且在P1GF的情况下，如果所述量与 参照相比是相同或增加的，则由此诊断所述受试者在短时期内不处于发展成先兆子痫的风 险，其中所述参照允许作出具有至少约98%的阴性预测值的诊断。还考虑用于进行该方法 的装置和试剂盒。 怀孕可以以不同的方式复杂化，它一方面与怀孕雌性的怀孕相关死亡率相关， 另一方面还与新生儿增加的发病率和死亡率相关。比例为每1〇〇,〇〇〇例活产中14. 5例 的母体死亡率在39岁以上的怀孕雌性中更常见，且可以由出血、血栓性肺栓塞、感染、心 肌病及心血管和非心血管病症以及其中以先兆子痫最为常见的高血压病症引起（Berg 2010,ObstetricsandGynecology:116:1302 - 1309)〇 先兆子痫涉及所有怀孕中的约2%至8%，是全世界范围内母体和胎儿死亡率的 主要贡献者Ouley2009，SeminPerinatol:33:13〇-37)。先兆子痫通常定义为在怀孕第 20周之后发病的妊娠相关或诱发的高血压和蛋白尿。高血压在此背景中定义为在两次独立 测量时血压为140mmHg(收缩压）和/或90mmHg(舒张压）或更高，其中该两次测量相隔至 少6小时进行。蛋白尿由24小时尿样品中300mg或更多的蛋白质指示。但是，先兆子痫的 该定义备受争议，在学会间可能不同。详情还见于标准医学教科书和多种临床学会的指导 (例如，AC0GPracticeBulletin,ClinicalManagementGuidelinesforObstetrician-G ynecologists,no. : 33, 2002 年 1 月或Leitlinien,Empfehlungen,Stellungnahmenofthe DeutschenGesellschaftfiirGyiliik〇k)gieundGeburtshilfee.V.，2008年8月，NICE ClinicalGuidelineHypertensioninpregnancy:themanagementofhypertensive disordersduringpregnancy, 2010 年 8 月（2011 年 1 月修订重印））中。 先兆子痫的发病机理基本未知。但是，认为它由与螺旋动脉重塑受损相关的胎盘 功能扰乱引起。先兆子痫发展过程中出现的流动缺陷与局部缺血相关，该局部缺血最终导 致诸如SFlt-1和内皮糖蛋白的抗血管生成因子释放入循环中。 直至今天，先兆子痫唯一的治疗是通过提早的阴道或剖腹产分娩终止怀孕。如上 文所讨论，在患先兆子痫的情况下，母体风险和胎儿活力在怀孕第34周之前显著受损。因 此，应尝试推迟分娩，从而改善新生儿的存活。 先兆子痫的早期和可靠的诊断，尤其是早在怀孕第20至40周发生的先兆子痫 的排除决定疾病的临床管理。应理解，患有先兆子痫的怀孕雌性需要特殊护理，如密切监 测、支持性治疗措施，在进展为严重先兆子痫的情况下，需要在具有母体胎儿重症监护病房 (MFICU)的专科医院中住院。尤其是，鉴于与之相关的严重副作用和不良结果，早发型先兆 子痫对临床医师而言极具挑战。此外，先兆子痫的早期和可靠的诊断以及先兆子痫的预测 决定预防性或治疗性干预研究的规划（Ohkuchi2011，Hypertension58:859-866)。另一方 面，隶属于这样的风险组的患者应需要较少的特殊护理，在大多数情况下可以不住院治疗 (设定为门诊患者），其中可排除该风险组在某时间窗口内具有增加的先兆子痫风险。 多普勒超声波扫描术已应用于鉴定具有异常子宫灌注的患者，且已提示通过多普 勒超声波扫描术鉴定的显示异常灌注的那些患者处于发展成先兆子痫、子痫和/或ffiLLP 综合征的风险（Stepan2007,Hypertension, 49:818-824;Stepan2008,AmJObstet Gynecol198:175.el-1)。但是，多普勒超声波扫描术的缺点是需要高度专业的医务人员来 实施并评价结果。 最近，已提出血管发生因子和抗血管生成因子是先兆子痫的指示物。尤其是，已 报道胎盘生长因子（P1GF)、内皮糖蛋白和可溶性fsm样酪氨酸激酶l(sFlt-l)在先兆子痫 患者中改变。除报道单个因子及它们在健康个体和先兆子痫患者或处于发展先兆子痫风 险的患者中的变化（见例如Rana2007,Hypertension50:137-142 ;W02004/008946)夕卜， 已报道将sFlt-1和P1GF或内皮糖蛋白和P1GF的比值作为诊断或预测参数（见Young 2010,JMaternFetalNeonatalMed23(5):366-370；Hagmann2012,ClinicalChemistry 58(5) : 1-9)。 已报道将sFlt-1和P1GF的单一比值作为怀孕早期先兆子痫的预测性纳入 (rule-in)因子（Crispi2008,UltrasoundObstetGynecol31:303-309)。此外，已单独地 将怀孕不同时间点的sFlt-1和P1GF的单个比值与先兆子痫风险相关（DeVivo2008,Acta ObstetriciaetGynecologica87:837-842 ;0hkuchi2011，同上；Kusanovic2009,Jof Maternal-FetalandNeonatalMedicine22(11):1021-1038；Chaiworapongsa2011,J Maternal-FetalandNeonatalMedicine24(10) :1187-1207;Benton2011,American JournalofObstetrics&Gynecology205:l.el)。此外，已在先兆子痫的预测（Kusanovic 2009，同上）或急产（imminentdelivery)的风险方面（Verlohren2012,American JournalofObstetrics&Gynecology206(1) :58.el_58.e8)研究了上述比值变化程度。 但是，前面提到的现有技术主要涉及急发型先兆子痫的规则诊断或其预测。对 排除某时间窗口内的急发型先兆子痫知之甚少。有较为普遍的报道提出，根据sFLt-1和 P1GF的某个比值，可以排除在患者就诊当天的急发型先兆子痫（Stepan2010,ZGeburtsh Neonatol214:234-238)。 但是，用于在表观上健康的怀孕雌性中排除某时期内的先兆子痫的可靠测定尚不 可得，但却高度希望得到。 本专利技术潜在的技术问题可以视为提供本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于诊断怀孕受试者是否在短时间窗口内不处于先兆子痫风险的方法，其包括：a)测定所述受试者的样品中至少一种血管发生生物标志的量，所述血管发生生物标志选自sFlt‑1、内皮糖蛋白以及PlGF；和b)将所述量与参照比较，在sFlt‑1和内皮糖蛋白的情况下，如果所述量与所述参照相比是相同或减少的，并且在P1GF的情况下，如果所述量与所述参照相比是相同或增加的，则由此诊断所述受试者在短时期内不处于发展成先兆子痫的风险，其中所述参照允许作出具有至少约98％的阴性预测值的诊断。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.27 EP 12173886.8;2012.09.07 EP 12183508.61. 用于诊断怀孕受试者是否在短时间窗口内不处于先兆子痫风险的方法，其包括： a) 测定所述受试者的样品中至少一种血管发生生物标志的量，所述血管发生生物标志 选自sFlt-1、内皮糖蛋白以及P1GF;和 b) 将所述量与参照比较，在sFlt-1和内皮糖蛋白的情况下，如果所述量与所述参照相 比是相同或减少的，并且在P1GF的情况下，如果所述量与所述参照相比是相同或增加的， 则由此诊断所述受试者在短时期内不处于发展成先兆子痫的风险，其中所述参照允许作出 具有至少约98%的阴性预测值的诊断。2. 权利要求1的方法，其中所述方法包括在所述步骤a)中测定所述受试者的样品中的 生物标志sFlt-1或内皮糖蛋白以及P1GF的量，和在步骤c)中将比值与所述参照值比较， 如果与所述参照值相比，所述比值是相同或减少的，则由此诊断所述受试者不处于在短时 期内发展成先兆子痫的风险。3. 权利要求2的方法，其中所述方法包括在所述步骤b)之前的另一步骤：从所述步骤 a)中的样品中测定所述sFlt-1或内皮糖蛋白以及P1GF的量来计算所述比值。4. 权利要求2或3的方法，其中所述参照值是约46或更小，优选是约33。5. 权利要求2至4中任一项的方法，其中所述参照值是约38或更小，优选是约38。6. 权利要求1至5中任一项的方法，其中所述短时期是约1周至约2周的时期。7. 权利要求1至6中任一项的方法，其中所述怀孕受试者处于怀孕约第20周和约第 40周之间。8. 权利要求1至7中任一项的方法，其中所述样品是血液、血浆、血清或尿样品。9. 权利要求1至8中任一项的方法，其中所述方法进一步包括基于所述诊断建议患者 管理措施。10. 权利要求9的方法，其中（i)如果受试者未诊断为不处于发展成先兆子痫的风 险，那么所述患者管理措施选自以下措施：密切监测、住院、施用降血压剂和生活方式建议； (ii)如果受试者诊断为不处于发展成先兆子痫的风险，那么所述患者管理措施为流动监 测。11. 怀孕...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·宏德，M·朔德尔，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。