伊曲康唑吸入粉雾剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种伊曲康唑吸入粉雾剂及其制备方法，所述吸入粉雾剂由伊曲康唑和载体制备而成，载体占吸入粉雾剂的质量百分比为20％-80％，载体为乳糖、甘露醇、菊糖或氨基酸中的至少一种；所述方法为：将伊曲康唑和载体混合，加到双螺杆热熔挤出机中，设定挤出温度150-170℃，达到预设温度后启动螺杆，螺杆转速150-200转/min，条状挤出，将条状物于干燥器中室温冷却，用微型打粉机粉碎，气流粉碎机微粉化，得粉体。所述吸入粉雾剂物理稳定性好、粉末流动性好、有效部位沉积量高，溶出度高、溶出速率快、用药量少、毒副反应发生率低；所述方法工艺简单，过程中无有机溶剂、防腐剂和其他杂质，重现性好，易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种。
技术介绍
肺部给药途径作为一个重要的给药途径，可应用于局部或全身输送药物，达到安 全、靶向、速效、高效的治疗目的。肺部局部给药在治疗肺部疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺疾 病、囊性纤维化、侵袭性肺部真菌感染等疾病的治疗上有着显著的优势，将药物局部作用于 肺部，可以降低给药剂量，减少全身不良反应。肺部由于特殊的生理结构，表面积大（约 IOOm2)，血流丰富（约51/min)，肺泡上皮细胞很薄（约0. 1-0. 5μm)，有利于药物的扩散入 血，酶活性较低，将药物通过肺部给药能避免胃肠道的酶降解以及肝脏的首过效应，减小给 药剂量，提高药物的生物利用度。 干粉吸入剂（drypowderinhalers，DPI)又称吸入粉雾剂（aerosolpowdersfor inspiration)，是在定量吸入气雾剂（pressurizedmetereddoseinhaler，pMDI)的基础 上，综合粉体工学的知识而发展起来的新剂型，它是将微粉化药物单独或与载体混合后，经 特殊的给药装置，通过患者的主动吸人，使药物分散成雾状进人呼吸道，发挥局部或全身作 用的一种固体制剂。由于无需抛射剂和溶剂，避免了对环境的污染和对患者喉部的刺激；药 物稳定性好，不易被微生物污染干粉吸入剂成为目前最具发展潜力的一种肺部药物给药系 统。 药物通过肺部给药，首先溶解于肺部粘液层，然后由转运蛋白转运至肺泡上皮细 胞，一部分进入肺部淋巴系统，另一部分透过毛细管上皮细胞进入血液。但肺部粘液层液 体量极少（约7ml)，而大量治疗肺部疾病的药物都是难溶性药物，这将导致：①药物溶出受 限，吸收困难；②药物颗粒滞留肺部，对肺部产生一定刺激性；③长时间未被吸收的药物粒 子易被肺部粘液纤毛系统清除或被肺泡巨噬细胞吞噬。上述三大因素将导致肺部生物利用 度低，肺部刺激性增大，局部不良反应率上升。所以有效增溶难溶性药物，促使其快速溶解 于粘液层、透膜吸收，以逃逸肺部清除作用，是提高难溶性药物肺部生物利用度和安全性的 关键。 目前，提高药物的溶解度和溶出速率有许多手段，例如：形成环糊精包合物，纳米 技术，晶体工程，脂质体等，但是这些方法都需要用到一些辅料来达到提高药物溶解度和溶 出速率的目的。而肺部难溶性药物增溶的研究刚起步，主要是通过喷雾干燥，喷雾冷冻干 燥，反溶剂沉淀，薄膜冷冻干燥，蒸发沉淀联合喷雾冷冻干燥，快速冷冻，湿法研磨，高压均 质联合喷雾干燥法等技术制备纳米粒，环糊精包合物，无定形态固体分散体，低密度中空聚 集颗粒，纳米晶，纳米混悬液等剂型。其局限在于：①溶剂残留引起的肺部刺激和安全性问 题；②无定形药物容易受到温度湿度等影响，析出晶体，引起物理稳定性差和干粉吸入性能 改变；③FDA批准用于增溶药物的高分子材料种类有限，其降解时间与途径，长期用药安全 性有待考究；尤其是干粉吸入剂中，吸入性辅料要求必须具备物理和化学稳定性，对药物惰 性，安全性，无刺激性，被批准适用于干粉吸入剂的辅料数量十分有限，关于有潜力成为干 粉吸入剂的辅料的肺部安全性研究资料还尚不完整。所以，干粉吸入剂中难溶性药物的一 大难题就是辅料使用的限制，我们也尽可能使处方简单，降低风险系数，同时也可以降低成 本，实现产业化生产的目的。 固体分散体（soliddispersion，SD)是将难溶性的药物高度分散在固体载体材 料中，可看作是中间体，后续还可制备其他制剂。药物的分散状态可以为分子、微晶、胶态或 无定形等，其特点是可以提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，以提高药物的吸收和生物 利用度。随着现代技术的发展，制备固体分散体的方法有很多种，其中最主要的是喷雾干燥 法、溶剂法、熔融法、热熔挤出法、超临界二氧化碳法等。 热烙挤出（hotmeltextrusion，HME)作为一种新型的制备固体分散体的方法备 受国内外药剂学研究者的关注。该方法通过在逐段加热的单螺杆或双螺杆挤出机中，实现 物料的传递输送，剪切混合和熔融挤压。相对于传统的制备方法，热熔挤出法具有生产效率 高，无需有机溶剂，重现性良好，适于工业化生产等特点。这种绿色增溶技术在改善肺部给 药系统中难溶性药物溶出方面极具潜力，但尚未有任何文献或专利报道。其原因在于热熔 挤出法制备固体分散体需要的辅料多为高分子材料，而目前FDA还尚未批准高分子材料作 为肺部吸入粉雾剂的载体，且热熔挤出的产物为块状固体，较为致密，故难满足吸入给药的 肺部沉积率需求。 目前，针对侵袭性肺曲霉病这种多发于免疫低下病人，具有高致死率的肺部真菌 性感染疾病，临床结果表明，大剂量全身用药导致的严重不良反应和抗真菌药物水溶性差 导致的口服吸收不稳定是侵袭性肺曲霉病病死率高的重要原因。我国最新发布的《血液 病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则》（修订版）推荐伊曲康唑作为 经验性治疗的首选药物。伊曲康唑是一种三唑类难溶性的弱碱，属于生物药剂学分类系统 (BCS)II类药物，一线广谱抗真菌药，在pHl. 0溶液中的溶解度约4μg/ml，pH7. 0溶液中 的溶解度约为lng/ml，呈现pH依耐性，已经有文献报道伊曲康唑肺部喷雾剂可有效提高侵 袭性肺曲霉病的效果。目前上市产品主要有西安杨森公司的sporanox%注射剂（规格： 25ml:0. 25g)，口服液（规格：150ml:1. 5g)和胶囊（规格：100mg*4, 7, 14 粒）。然而，静脉 注射易产生视觉障碍和肾功能异常等不良反应，而口服给药吸收不稳定，个体差异显著，受 食物影响大，且口服液由于高渗性，患者常伴有恶心呕吐、腹痛腹泻以及胃黏膜出血等不良 反应。因此，亟需一种稳定性好、溶出度和溶出速率高，毒副反应发生率低的伊曲康唑新制 剂。
技术实现思路
基于此，本专利技术的目的之一在于提供一种伊曲康唑吸入粉雾剂。 解决上述技术问题的具体技术方案如下： 一种伊曲康唑吸入粉雾剂，所述伊曲康唑吸入粉雾剂是由伊曲康唑和载体制备而 成的，所述载体占原料总量的质量百分比为20% -80%，所述载体为乳糖、甘露醇、菊糖或 氨基酸中的至少一种。 在其中一些实施例中，所述的载体为甘露醇。 在其中一些实施例中，所述的载体占原料总量的质量百分比为75% -80%。 本专利技术的另一目的在于提供一种伊曲康唑吸入粉雾剂的制备方法，包括如下步 骤： (1)将伊曲康唑和载体混合，得混合物； ⑵将混合物加入到双螺杆热熔挤出机中，设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为 150-170°C，达到预设温度后启动螺杆，螺杆转速150-200转/min，呈条状挤出，将条状物置 于干燥器中室温冷却，用微型打粉机粉碎，再经气流粉碎机微粉化，得粉体。 在其中一些实施例中，步骤（2)所述的挤出温度为160°C_165°C。 在其中一些实施例中，所述的挤出温度为164°C-165°C。 在其中一些实施例中，所述的螺杆转速为150-155转/min。 在其中一些实施例中，步骤（2)所述的气流粉碎机的喷嘴气压为0. 4-0. 6Mpa。 在其中一些实施例中，所述的气流粉碎机的喷嘴气压为0. 4-0. 45Mpa。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种伊曲康唑吸入粉雾剂，其特征在于，所述伊曲康唑吸入粉雾剂是由伊曲康唑和载体制备而成的，所述载体占原料总量的质量百分比为20％‑80％，所述载体为乳糖、甘露醇、菊糖或氨基酸中的至少一种。

【技术特征摘要】
1. 一种伊曲康唑吸入粉雾剂，其特征在于，所述伊曲康唑吸入粉雾剂是由伊曲康唑和 载体制备而成的，所述载体占原料总量的质量百分比为20% -80%，所述载体为乳糖、甘露 醇、菊糖或氨基酸中的至少一种。2. 根据权利要求1所述的伊曲康唑吸入粉雾剂，其特征在于，所述的载体为甘露醇。3. 根据权利要求2所述的伊曲康唑吸入粉雾剂，其特征在于，所述的载体占原料总量 的质量百分比为75% -80%。4. 一种权利要求1-3任一项所述的伊曲康唑吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于，包 括如下步骤： (1) 将伊曲康唑和载体混合，得混合物； (2) 将混合物加入到双螺杆热熔挤出机中，设定挤出温度为150-170°C，达到预设温度 后启动螺杆，螺杆转速150-200转/min，呈条状挤出，将条状物置于...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴传斌，林玲，陆明，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东;44