一种索拉非尼的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种合成索拉非尼的新方法，该方法以化合物Ⅱ(4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)和化合物Ⅲ(4-氯-3-三氟甲基苯基氨甲酰基咪唑)为原料，在对化合物Ⅲ呈惰性的有机溶剂中反应生成索拉非尼粗品；然后用有机溶剂与有机或者无机酸溶解索拉非尼粗品，再加入索拉非尼难溶性溶剂使其析出，获得索拉非尼纯品。本发明专利技术工艺路线简单，产品纯度高，操作方便，适用于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种索拉非尼的制备方法
本专利技术涉及药物化合物制备
，特别涉及索拉非尼制备
，更具体地，涉及一种索拉非尼的合成方法和精制方法。
技术介绍
化合物4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，也称索拉非尼，分子式为C21H16ClF3N4O3，分子量为464.83，结构式为式Ⅰ。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，用于治疗对标准疗法没有响应或者不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。索拉非尼具有双重抗肿瘤效应：一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。中国专利CN101082619记载了一种索拉非尼的制备方法。其反应需要在90℃高温的条件下进行，反应时间长达5个小时，所用4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯进行的反应过于剧烈难以控制。中国专利CN101671299A公开了一种索拉非尼的制备方法，其反应原料使用了剧毒化合物氯甲酸苯酯，工业生产危险巨大，且对环境不友好。中国专利CN102219733A公开了一种制备索拉非尼的方法，其反应为用三光气一锅法制备索拉非尼。众所周知，三光气性质极为活泼且有剧毒，难以控制三光气与反应溶剂发生作用生成各种杂质，且难以保证工业生产安全。中国专利CN102875460A公开了一种制备索拉非尼的方法，其方法同样使用4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯为原料。尽管现有技术可以合成出索拉非尼，但是普遍存在采用高温反应、使用剧毒原料、反应不可控等缺点。众所周知工业化生产存在高风险、高危险等特点，条件温和、反应可控、原料低毒无疑可使工业生产的危险和生产成本大大降低。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的缺陷，本专利技术提供了一种新的索拉非尼生产工艺，所用原料毒性低，反应条件温和，操作简单，产品纯度可达99.9％以上。本专利技术涉及一种索拉非尼的制备方法，通过以下技术方案来实现：一种索拉非尼的制备方法，包括以下工艺步骤：(1)制备索拉非尼粗品以化合物Ⅱ(4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)和化合物Ⅲ(4-氯-3-三氟甲基苯基氨甲酰基咪唑)为原料，在对化合物Ⅲ呈惰性的有机溶剂中反应生成索拉非尼粗品；(2)索拉非尼粗品精制用有机溶剂与有机或者无机酸溶解索拉非尼粗品，再加入难溶性溶剂使索拉非尼析出，获得索拉非尼纯品。制备索拉非尼粗品所使用的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈等一元溶剂或者上述溶剂的二元混合物；所需的反应温度为25℃-65℃；所需的反应时间为1-3h。制备索拉非尼粗品的原料化合物Ⅲ(4-氯-3-三氟甲基苯基氨甲酰基咪唑)由化合物Ⅳ(4-氯-3-三氟甲基苯胺)与化合物Ⅴ(N,N'-羰基二咪唑)合成获得。索拉非尼粗品精制所使用的有机溶剂为乙醇、乙酸乙酯、乙腈、异丙醇等一元溶剂或者上述溶剂与水的二元混合物；所使用的酸为浓盐酸、乙酸、50％硫酸、甲磺酸、乳酸等；精制所需反应温度为60℃-90℃。本专利技术的合成路线为：各种化合物化学名称如下：化合物Ⅰ：4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺化合物Ⅱ：4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺化合物Ⅲ：4-氯-3-三氟甲基苯基氨甲酰基咪唑化合物Ⅳ：4-氯-3-三氟甲基苯胺化合物Ⅴ：N,N'-羰基二咪唑与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：现有工艺多用到剧毒化合物氯甲酸苯酯或者剧毒化合物三光气或4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯，给工业生产带来巨大威胁，本专利技术用低毒化合物4-氯-3-三氟甲基苯基氨甲酰基咪唑替代了上述剧毒化合物，相对安全。此外，本专利技术没有用到旋转蒸发、萃取、回流等复杂操作，工艺过程相对简单。反应条件无需氮气保护、无高温高压反应，且产品纯度可达99.9％以上。具体实施方式通过以下实施例进一步详细说明本专利技术，但应注意本专利技术的范围并不受这些实施例的任何限制。实施例1制备化合物Ⅲ(4-氯-3-三氟甲基苯基氨甲酰基咪唑)将2.0kg化合物Ⅳ(4-氯-3-三氟甲基苯胺)溶解于17.0L1,2-二氯乙烷中，搅拌，加入2.3kg化合物Ⅴ(N,N'-羰基二咪唑)，升温至50℃，反应10h，然后转入室温反应1h。过滤，用1,2-二氯乙烷洗涤2次，滤干，40℃真空干燥，得1.6kg化合物Ⅲ(4-氯-3-三氟甲基苯基氨甲酰基咪唑)，纯度99.2％，收率85％。实施例2制备索拉非尼粗品向反应罐中加入乙酸乙酯200L、化合物Ⅲ18.7kg，搅拌升温至25℃，再加入化合物Ⅱ9.8kg，保持25℃搅拌反应3h，反应结束后降温至20℃养晶2h，过滤，用乙酸乙酯洗涤两次，滤干，40℃真空干燥，得索拉非尼粗品17.2kg，纯度99.18％，收率91.1％。实施例3制备索拉非尼粗品向反应罐中加入二氯甲烷200L、化合物Ⅲ18.7kg，搅拌升温至35℃，再加入化合物Ⅱ9.8kg，保持35℃搅拌反应2h，反应结束后降温至20℃养晶2h，过滤，用二氯甲烷洗涤两次，滤干，40℃真空干燥，得索拉非尼粗品16.9kg，纯度99.20％，收率90.22％。实施例4制备索拉非尼粗品向反应罐中加入乙腈200L、化合物Ⅲ18.7kg，搅拌升温至45℃，再加入化合物Ⅱ9.8kg，保持45℃搅拌反应1.5h，反应结束后降温至10℃养晶2h，过滤，用乙腈洗涤两次，滤干，40℃真空干燥，得索拉非尼粗品17.9kg，纯度99.37％，收率95.5％。实施例5制备索拉非尼粗品向反应罐中加入乙酸乙酯100L、乙腈100L、化合物Ⅲ18.7kg，搅拌升温至65℃，再加入化合物Ⅱ9.8kg，保持65℃搅拌反应1h，反应结束后降温至15℃养晶2h，过滤，用乙酸乙酯洗涤两次，滤干，40℃真空干燥，得索拉非尼粗品17.4kg，纯度99.20％，收率92.9％。实施例6制备索拉非尼粗品向反应罐中加入二氯甲烷100L、乙酸乙酯100L、化合物Ⅲ18.7kg，搅拌升温至50℃，再加入化合物Ⅱ9.8kg，保持50℃搅拌反应2h，反应结束后降温至15℃养晶2h，过滤，用乙酸乙酯洗涤两次，滤干，40℃真空干燥，得索拉非尼粗品17.7kg，纯度99.12％，收率94.5％。实施例7制备索拉非尼粗品向反应罐中加入二氯甲烷100L、乙腈100L、化合物Ⅲ18.7kg，搅拌升温至50℃，再加入化合物Ⅱ9.8kg，保持50℃搅拌反应2h，反应结束后降温至15℃养晶2h，过滤，用乙酸乙酯洗涤两次，滤干，40℃真空干燥，得索拉非尼粗品16.9kg，纯度99.05％，收率90.22％。实施例8索拉非尼粗品精制向反应罐中加入药用乙醇137.0L、纯化水50.0L、索拉非尼粗品17.2kg(纯度98.50％)，搅拌升温至60℃，加入浓盐酸5.2kg，搅拌使固体全部溶解，加入活性炭0.2kg脱色30min，过滤，用60℃乙醇34.0L与纯化水10.0L的混合液冲洗碳层，过滤，合并滤液到另一结晶罐中，升温至60℃开始滴加纯化水342.0L，滴毕降温至10℃养晶1h，过滤，用纯化水洗涤两次，滤干，40℃真空干燥得索拉非尼纯品16.0kg，纯度99.97％，收率93.0％。实施例9索拉非尼粗本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种索拉非尼的制备方法，所述方法包括以下步骤：（1）制备索拉非尼粗品以化合物Ⅱ 4‑(4‑氨基苯氧基)‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺和化合物Ⅲ 4‑氯‑3‑三氟甲基苯基氨甲酰基咪唑为原料，在对化合物Ⅲ呈惰性的有机溶剂中反应生成索拉非尼粗品；（2）索拉非尼粗品精制用有机溶剂与有机或者无机酸溶解索拉非尼粗品，再加入难溶性溶剂使索拉非尼析出，获得索拉非尼纯品。

【技术特征摘要】
1.一种索拉非尼的制备方法，所述方法包括以下步骤：（1）制备索拉非尼粗品以化合物Ⅱ4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和化合物Ⅲ4-氯-3-三氟甲基苯基氨甲酰基咪唑为原料，在对化合物Ⅲ呈惰性的有机溶剂中反应生成索拉非尼粗品；（2）索拉非尼粗品精制用有机溶剂与水的混合物与有机或者无机酸溶解索拉非尼粗品，控制反应温度为60℃-90℃，再加入纯化水，然后降温至10℃，使索拉非尼析出，获得索拉非尼纯品；其中所述有机溶剂为乙醇或异丙醇。2.根据权利要求1所述的索拉非尼的制备方法，其特征在于：制备索拉非尼粗品所使用的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙腈的一元溶剂或者上述溶剂的二元混合物。3.根据权利要求1所述的索...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵玉新，王喜军，牟春福，王硕冰，石成，刘金红，张婷婷，
申请(专利权)人：哈药集团制药总厂，
类型：发明
国别省市：黑龙江;23