用于治疗缺血再灌注相关疾病的化合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗缺血再灌注相关病理的式(I)的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗缺血再灌注相关疾病的化合物专利
本专利技术涉及用于治疗缺血再灌注相关病理的化合物的领域。专利技术背景缺血再灌注是以在初始限制血液流向器官之后随后恢复灌注以及伴随的再氧合为特征的病理状况。可能惊人地，血流和再氧合的恢复通常与组织损伤以及深度炎症反应的增加相关(“再灌注损伤”)。缺血再灌注损伤存在于广泛范围的病理状况中(表1)。表1MODS(多器官功能障碍综合征)：多器官功能障碍综合征；CSE(肢体筋膜间室综合征)：肢体筋膜间室综合征；CTE(慢性创伤性脑病)：由来自反复的打击的创伤引起的慢性创伤性脑病(例如，拳击手、橄榄球运动员等)。上文描述的缺血再灌注相关的病理状况来源于在细胞和组织水平上的一套生物化学事件。在血流在给定的区域中已经停止时，例如在冠状动脉的分支处，一系列的生物化学过程发生在未灌注的组织的细胞之内。虽然面对完全的缺氧症，其中的某些经历坏死，大部分经历深度的代谢失衡，所述深度的代谢失衡实质上以活性氧物种(ROS，其包括超氧阴离子即O2-、过氧化氢以及羟基)的细胞内含量的快速增加、以通过对细胞有害的量的电子传递链产生的低水平为特征。如果血流被恢复(即再灌注)，如在血管成形术手术之后发生，自由基的量进一步增加，产生广泛的细胞损伤，这构成“缺血再灌注”的状况。实质上是大量的氧化还原休克(shock)的这样的情形不仅直接对细胞内的多种大分子(蛋白质、核酸、脂类)有害，而且能够引发细胞凋亡的内源性途径。实际上，在心肌梗死中，最终病变的扩展中的至多80％与细胞凋亡死亡有关，所述细胞凋亡死亡在缺血再灌注状况发作之后的数小时到数天中完成。根据生物化学的观点，强烈的代谢休克激活充当氧化还原传感器的大量的分子，比如ASK-1激酶。此激酶通过与还原的硫氧还蛋白和谷氧还蛋白结合被保持在非活性状态；其氧化确定其从ASK-1中脱离并且因此功能性激活激酶。从过程开始涉及的其他途径包括AMP激酶和RhoGTP酶。协同地操作，这些体系可以相互彼此影响，因此明显地放大细胞凋亡过程。位于上文描述的代谢途径的下游的功能连贯的激酶家族，由代表信号传递链的链的共同节点的JNK和p38MAPK(MAP-激酶)蛋白组成。这些分子具有部分共享的细胞液和细胞核的底物，所述细胞液和细胞核的底物参与通过自我吞噬或细胞凋亡的细胞死亡过程的多种途径。为了引用若干实例，JNK和p38MAPK结合并且磷酸化Bcl-xL和Bcl-2，使其抗细胞凋亡的潜能失活，在该事件之后，从线粒体中释放细胞色素c，其与分子Apaf-1结合并且因此激活半胱天冬酶-9。两种MAP-激酶的其他关键靶标是Beclin-1和p53，两者分别与自我吞噬和细胞凋亡的细胞死亡紧密相关。在上文报道的考虑的基础上，可以说明的是，MAP-激酶对发生在大量临床环境中特别是在缺血再灌注状况中的细胞损伤的产生是关键的。还有兴趣的是，注意到p38MAPK和JNK共享共同的生物化学调节器MKP-1，即特别地能够使MAP-激酶家族失活的磷酸酶。大量的研究已经直接证实这样的说明；例如，在闭合冠状动脉的分支之后，相对于正常的对照，用于p38MAPK的基因剔除小鼠大大地减少了心肌病变，即强调这些激酶在产生组织损伤中的作用的发现。因此，用于治疗缺血再灌注相关病理或用于涉及缺血再灌注的医疗程序的目前的工艺水平是可以通过使用能够调节MAP激酶家族的活性的化合物获得有用的药理学方法。专利WO2004000324陈述3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物作为人类神经营养蛋白的激动剂是有活性的并且因此对制备用于治疗其中神经营养蛋白的功能、特别是NGF的功能被暗示不存在(bydefault)的以下疾病的药物组合物是有用的：中枢神经系统的神经退行性疾病，比如阿尔兹海默病(AD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏病、神经病、由诱导神经细胞凋亡的缺氧、缺血、或创伤引起的神经损伤；与NGF的减少的生物利用度有关的获得性免疫缺陷病，比如年龄相关的免疫缺陷；其中新血管生成(neoangiogenesis)刺激证明是有利的疾病，比如心肌梗死、中风、或周围性血管疾病；某些眼睛疾病，比如多病因学的角膜炎、青光眼、视网膜的退行性或炎症性状况。在A.Trabocchi,等.Eur.J.Org.Chem.2007,4594–4599中，(1R,5S,7R)-3-苄基-2-氧代-6,8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸已经被描述成用于合成螺-β-内酰胺的中间体。在AntonioGuarna,等J.Org.Chem.1999,64,7347-7364中(1R,5S,7R)-3-(p-甲氧基苄基)-2-氧代-6,8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸化合物已经被描述成拟肽。在C.Mannino等.Bioorganic&MedicinalChemistry14(2006)7392-7403中(1R,5S,7R)-3-苄基-2-氧代-6,8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸化合物和(1R,5S,7R)-3-(p-苯基)-苄基-2-氧代-6,8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸化合物已经被描述成金属蛋白酶的抑制剂。在Reymond,J-L.；等.TetrahedronAsymmetry1990,1(10),729-736中描述(1S,5R,7S)-3-乙基-2-氧代-6,8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸化合物的合成。本专利技术的目的是提供用于治疗缺血再灌注相关病理或用于涉及缺血再灌注的医疗程序的化合物，并且特别地但不排他地提供以在MAP激酶家族的活性上不适当的变化为特征的化合物。专利技术概述本专利技术的目的是式(I)的化合物，其中：R1选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、C1-8烯基、C2-8炔基、环烷基、芳基、杂环、-C1-8烷基-芳基、-C1-8烷基-杂环、-C1-8烷基-NH2、-芳基-NH2、-C1-8烷基-O-芳基、-芳基-OH、C1-8烷基-OH、-COOR、-C1-8烷基-OR、甲氧基羰基-C1-8烷基、烷氧羰基(carboalkyloxy)-芳基、烷基氨基甲酰基芳基以及-(氨基酸侧链)；R2选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、芳基、-C1-8烷基-芳基、-C1-8烷基-杂环、-C1-8烷基-NRR’、-芳基-NRR’、-C1-8烷基-OR、-C1-8烷基-COOR、-C1-8烷基-OC(O)R、-C1-8烷基-N(R)C(O)R’、-芳基-OR、-芳基-COOR、-芳基-COR、-芳基-OC(O)R、-芳基-N(R)C(O)R’、-CH(氨基酸侧链)CO2R、-CH(氨基酸侧链)C(O)NR、-CH(CO2R)-氨基酸侧链以及CH(CONRR’)-氨基酸侧链；R3是COOH；彼此相同或不同的R和R’选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、芳基、杂环、-C1-8烷基-芳基；-C1-8烷基-杂环；保护基、-C(O)CH-(氨基酸侧链)-NHT、-NH-CH(氨基酸侧链)COOT以及-CH(氨基酸侧链)COOT，其中T选自H和C1-8烷基；并且其中上文报道的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物，其中：R1选自由以下组成的组：H、C1‑8烷基、C1‑8烯基、C2‑8炔基、环烷基、芳基、杂环、‑C1‑8烷基‑芳基、‑C1‑8烷基‑杂环、‑C1‑8烷基‑NH2、‑芳基‑NH2、‑C1‑8烷基‑O‑芳基、‑芳基‑OH、C1‑8烷基‑OH、‑COOR、‑C1‑8烷基‑OR、甲氧基羰基‑C1‑8烷基、烷氧羰基‑芳基、烷基氨基甲酰基芳基以及‑(氨基酸侧链)；R2选自由以下组成的组：H、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、环烷基、芳基、‑C1‑8烷基‑芳基、‑C1‑8烷基‑杂环、‑C1‑8烷基‑NRR’、‑芳基‑NRR’、‑C1‑8烷基‑OR、‑C1‑8烷基‑COOR、‑C1‑8烷基‑OC(O)R、‑C1‑8烷基‑N(R)C(O)R’、‑芳基‑OR、‑芳基‑COOR、‑芳基‑COR、‑芳基‑OC(O)R、‑芳基‑N(R)C(O)R’、‑CH(氨基酸侧链)CO2R、‑CH(氨基酸侧链)C(O)NR、‑CH(CO2R)‑氨基酸侧链以及CH(CONRR’)‑氨基酸侧链；R3是COOH；彼此相同或不同的R和R’选自由以下组成的组：H、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、环烷基、芳基、杂环、‑C1‑8烷基‑芳基；‑C1‑8杂环烷基；保护基、‑C(O)CH‑(氨基酸侧链)‑NHT、‑NH‑CH(氨基酸侧链)COOT以及‑CH(氨基酸侧链)COOT，其中T选自H和C1‑8烷基；彼此组合的R和R’能够形成环烷基；并且其中以上所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基可以用选自由以下组成的组的一个或更多个部分取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、COOH、CO以及C1‑6烷基；排除(1S，5R，7S)‑3‑乙基‑2‑氧代‑6，8‑二氧杂‑3‑氮杂双环[3.2.1]辛‑7‑羧酸、(1R，5S，7R)‑3‑(p‑甲氧基苄基)‑2‑氧代‑6，8‑二氧杂‑3‑氮杂双环[3.2.1]辛‑7‑羧酸、(1R，5S，7R)‑3‑苄基‑2‑氧代‑6，8‑二氧杂‑3‑氮杂双环[3.2.1]辛‑7‑羧酸以及(1R，5S，7R)‑3‑(p‑苯基)‑苄基‑2‑氧代‑6，8‑二氧杂‑3‑氮杂双环[3.2.1]辛‑7‑羧酸化合物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.21 IT FI2012A0000621.一种式(I)的化合物，其中：R1是H、Me、＝CH2、CH2Ph、CH2OH或CH2OBn；R2是Ph、CH2Ph或CH(Ph)2；R3是COOH；排除(1R,5S,7R)-3-苄基-2-氧代-6,8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸化合物。2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(Ia)，其中：或具有式(Ib)，其中：3.式(I)的化合物在制备用于治疗缺血再灌注相关病理或用于在包含缺血再灌注的医疗程序中使用的药物组合物中的用途，其中：R1是H、Me、＝CH2、CH2Ph、CH2OH或CH2OBn；R2是Ph、CH2Ph或CH(Ph)2；R3是COOH、COOMe、CONHCH2CH2NH2、CONHCH2CH2OH、4.根据权利要求3所述的用途，其中所述化合物以式(Ia)为特征：其中：或其中所述化合物以式(Ib)为特征：其中：5.根据权利要求3-4中任一项所述的用途，其中所述病理或医疗程序选自：-急性心肌缺血；-中枢神经系统...

【专利技术属性】
技术研发人员：安东尼奥·瓜拉纳，费德里科·科佐利诺，
申请(专利权)人：密涅瓦专利公司，
类型：发明
国别省市：卢森堡;LU