本发明专利技术公开了以手性4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮为配体的铂(II)配合物及其合成方法和应用。所述配合物的合成方法为：(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮或(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，然后混合进行配位反应，即得。申请人发现所得配合物具有显著的体外抗肿瘤活性，对受试肿瘤株的体外抗肿瘤活性均普遍高于原手性配体，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。本发明专利技术所述配合物的结构式分别如下述式(I)、式(II)所示：
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，具体涉及以手性4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮为配体的铂(II)配合物及其合成方法和应用。
技术介绍
恶性肿瘤是危及人类生命的最主要疾病之一，其死亡率占所有疾病死亡率的第二位，约为25％，仅次于心脏血管疾病。化学药物治疗是恶性肿瘤的四大传统治疗手段之一，在临床上应用普遍，占有重要地位。目前，由于工业规模扩大和环境污染等各种复杂因素影响，我国癌症发生率正处于快速上升阶段，研究开发新型抗癌药物是医药健康领域的重大战略和热点方向。 随着1965年美国的Rosenberg B.发现了顺式二氯二氨合铂(简称顺铂)具有抗肿瘤活性，并在1971年将顺铂成功应用于恶性肿瘤的临床化疗(Rosenberg,B.；et al.Nature,1965,205:698-699.)，新型抗肿瘤铂类药物的研发即成为药物无机化学研究的最热点和最重要领域。以顺铂为代表的数种无机铂类抗癌药物(包括卡铂、奥沙利铂、乐铂、庚铂等第二、三代铂类药物)对多种癌症类型(如睾丸癌、子宫癌，膀胱癌、肺癌、前列腺癌等)有良好的治愈效果。然而，由于大多数铂类药物存在水溶性低、较严重的毒性和胃肠道反应等副作用，其临床应用受到明显限制；另外，化疗中长期使用顺铂药物也使癌细胞对传统铂类药物产生了一定的耐药性。这促使研究人员不断开发新型铂类配合物(包括一些与传统的构效关系不一致的铂配合物)，部分新型配合物有机会进入临床研究阶段。由此，进一步设计合成具有多功能、多靶点、高选择性的铂类抗肿瘤药物将是创新药物的一个方向，继而基于药用活性配体的抗肿瘤金属配合物成为一个新的研究内容和研究热点(Bowen,M.L.；et al.Dalton Trans.,2009,9928-9236.)，也带动了无机药物化学的研究进展。 另一方面，手性是生物系统的基本特征。许多包括酶、受体、载体等在内的内源性物质都具有手性，人体的手性环境和特异的对映体相互作用，导致手性药物对映体在药代动力学和药效学上的立体选择性差异，使临床应用手性药物出现复杂性。例如(+)-丙氧芬具有止痛作用，而(-)-丙氧芬有镇咳作用；镇静药肽胺哌啶酮(Thalidomide，反应停)在西方用于妊娠止吐，却使6000例胎儿致残(海豹儿)。后来研究发现，这是由于该药物包括一对手性对映体，其立体选择性造成：R-型具有镇静作用，S-型及其体内的两个代谢产物则具有严重的胚胎毒性和致畸作用(Purser S.,Moore P.R.,Swallow S.,Gouverneur V.,Chem.Soc.Rev.,2007,37,320.)。近年来，手性药物在临床上应用其单一对映体药物已成为趋势。鉴于药品生产技术、成本和药物内在药理活性等方面的具体情况，虽然不是绝对地要求所有消旋体药物在临床药用上都拆分成单一对映体药物，但是不应否认单一对映体药物比外消旋体显示出更好的疗效和更高的安全性等优点。 本申请人之前申请的公开号为CN103497155A和CN103483256A的专利技术专利，公开了一对具有手性特征的4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮有机物对映体，分别为(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮和(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮。目前还未见有以该手性4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮作为活性配体的金属配合物的合成及药理活性研的相关报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供以手性4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮为配体的铂(II)配合物，以及它们的合成方法和应用。 本所述的以手性4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮为配体的铂(II)配合物，它们的结构式分别如下述式(I)、式(II)所示： 上述配合物的合成方法为：(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮或(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，然后混合进行配位反应，即得到相应的目标产物。合成路线分别如下述所示： 具体在合成时，可采用溶液法或溶剂热法进行合成。 当采用溶液法合成时，具体包括以下步骤： 1)称取(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮或(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液； 2)所得混合溶液于20℃至极性溶剂的回流温度范围内反应至完全； 3)将反应后溶液浓缩除去大部分溶剂，静置，析出，分离出固体，即得到目标产物二氯·一((+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)合铂(II)(即上述式(I)所示化合物)或二氯·一((–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)合铂(II)(即上述式(II)所示化合物)。 上述溶液法的步骤1)中，所述的极性溶剂可以是选自水、甲醇、丙酮、乙醇和二甲基亚砜中的一种或它们中任意两种以上的组合；其中甲醇和乙醇的浓度分别可以是10～100％体积，优选25～95％体积。当极性溶剂的选择为它们中两种以上的混合物时，它们之间的配比可为任意配比。所述极性溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下，0.5mmol的(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮(或(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)和0.5mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)用20～100mL的极性溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，可将(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮(或(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)分别用极性溶剂溶解(此时，用来溶解(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮(或(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)的极性溶剂优选选用甲醇和/或乙醇)，再混合在一起反应；也可将(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮(或(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)和 二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)混合后再加极性溶剂溶解。 上述溶液法的步骤2)中，反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测。反应优选是采用回流反应，回流反应优选是在80℃至极性溶剂的回流温度范围内进行，上述优选条件下当反应时间控制在6～48h时，即可获得75～95％的产物；也可根据需要将反应时间延长至48h以上。当反应在80℃以下的常温或加热条件下进行时，反应至完全需要更长的时间。 上述溶液法的步骤3)中，浓缩除去大部分溶剂通常是指浓缩除去极性溶剂加入量的70～90％。 上述溶液法中，所述(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮或(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)的物质的量之比为化学本文档来自技高网...
【技术保护点】
以手性4‑(2,3‑二羟基丙基)‑甲酰胺‑6‑氮杂苯并蒽酮为配体的铂(II)配合物，它们的结构式分别如下述式(I)、式(II)所示：
【技术特征摘要】
1.以手性4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮为配体的铂(II)
配合物，它们的结构式分别如下述式(I)、式(II)所示：
2.权利要求1所述的以手性4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并
蒽酮为配体的铂(II)配合物的合成方法，包括以下步骤：
1)称取(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮或(–)-4-(2,3-二
羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于
极性溶剂中，得到混合溶液；
2)所得混合溶液于20℃至极性溶剂的回流温度范围内反应至完全；
3)将反应后溶液浓缩除去大部分溶剂，静置，析出，分离出固体，即
得到目标产物二氯·一((+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)合
铂(II)或二氯·一((–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮)合铂(II)。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤1)中，所述
的极性溶剂为选自水、甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的一种或它们中任意两
【专利技术属性】
技术研发人员：陈振锋，梁宏，刘延成，覃其品，黎玉兰，徐青民，申文英，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西;45
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。