突触核蛋白病的治疗制造技术

本发明专利技术涉及突触核蛋白病的治疗。本发明专利技术一般地涉及在临床上未诊断为溶酶体贮积病的受试者中治疗突触核蛋白病，以及相关的制造药物的方法和筛选方法。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2008年5月16日的中国专利申请200880025136.0“突触核蛋白病的治疗”的分案申请。
本专利技术一般地涉及治疗受试者中不是溶酶体贮积病的突触核蛋白病(synucleinopathy)，以及相关的筛选方法。
技术介绍
遗传学的、神经病理的和生物化学的证据已经暗示了在几种神经变性病症，包括帕金森病(PD)、Lewy体痴呆(DLB)等的发展中α-突触核蛋白(αS)的提高的稳态丰度以及异常的加工(Dawson等，(2003)Science 302，819-22；Vila等，(2004)Nat Med.，10Suppl：S58-62)。遗传学的证据展现了，在α-突触核蛋白编码基因中的点突变与伴有早期发作的PD的严重的、主要遗传的形式有联系(Krueger等，(1997)Nat.Genet.，18，106-108；Zarranz等，(2004)Ann.Neurol，55(2)：164-73；Polymeropoulos等，(1997)Science，276：2045-7)，暗示了“功能的毒性增益”发病机理。这些突变引起了以下的氨基酸变化：丙氨酸30→脯氨酸(A30P)、谷氨酰胺46→赖氨酸(E46K)和丙氨酸53→苏氨酸(A53T)。此外，双份和三份的编码α-突触核蛋白的突触核蛋白α(淀粉样前体的非A4成分)基因(SNCA)已经与具有组合的PD/DLB表型的家族性帕金森氏综合征有联系，其展现了即使野生型(wt)基因的提高的表达率也可能引起疾病(Chartier-Harlin等，(2004)Lancet，364，1167-9；Singleton等，(2003)Science，302，841)。引起兴趣地，SNCA基因的启动子区域内的某些多态性还与散发性、晚期发作的PD的提高的风险相联系(Pals等，(2004)Ann.Neurol，56，591-5；Maraganore等，(2006)JAMA，296，661-70)。神经病理学证据表明，代表了在尸检中所见的PD和DLB的病理学标志物之一的、称为Lewy体和Lewy轴突的神经元内包含物，含有高水平的聚集的α-突触核蛋白蛋白质(Spillantini等，(1998)Proc.Natl.Acad.Sci，U.S.A.，95，6469-73；Baba等，(1998)Am.J.Pathol，152，879-884)。这些聚集物一般被视为细胞错误处理α-突触核蛋白蛋白质(可能与翻译后事件相关，例如超磷酸化(Anderson等，(2006)，J.Biol.Chem.，281，29739-29752)，以及作为可溶的有毒寡聚物和不溶的纤丝的细胞内积累(Sharon等，(2001)，P.N.A.S.，98，9110-9115)的结果。此外，生物化学的证据表明，在细胞或动物系统中α-突触核蛋白的过量表达可能引起细胞的应激和/或最后通过各种机制的死亡，包括，尤其是，过度的多巴胺浓度和反应性氧种类的产生(Tabner等，(2002)，Free Radic.Biol.Med.，32(11)：1076-83；Fahn等，(1992)，Ann.Neurol，32，804-12)，以及线粒体功能障碍(Lee(2003)，Antioxid.Redox Signal，5：337-48；HaShimoto等，(2003)，Neuromolecular Med.，4(1-2)：21-36)等等。公开的PCR专利申请WO 07084737公开了治疗具有与溶酶体酶牵连的中枢神经系统的溶酶体贮积病症。
技术实现思路
本专利技术至少部分地基于发现，即，某些试剂，包括酸性β-葡糖脑苷脂酶(GBA)多肽和蛋白酶的组织蛋白酶家族的选定成员(例如，组织蛋白酶D)可以降低中枢和/或外周神经系统的元件内α-突触核蛋白(αS)的细胞内水平。结果，本专利技术包括，特别地，在不患有已知的经典溶酶体贮积病症的受试者中治疗突触核蛋白病，例如，原发性突触核蛋白病的新方法，例如，通过施用非蛋白酶型溶酶体酶多肽，例如，脂质代谢酶，例如GBA多肽，或编码GBA多肽的核酸分子，或活化GBA活性的试剂，或具有α-突触核蛋白降低活性(“突触核蛋白酶”活性)的蛋白酶型溶酶体酶。一般地，蛋白酶型溶酶体酶属于天冬氨酰蛋白酶(例如组织蛋白酶D或组织蛋白酶E)和半胱氨酰蛋白酶(例如，组织蛋白酶F和组织蛋白酶L)的类别。因此，本专利技术还包括，特别地，用蛋白酶型溶酶体酶以及组织蛋白酶原(procathepsin)D、E、F和L多肽，或编码组织蛋白酶D、E、F或L的核酸分子，或编码它们的蛋白原或前蛋白原多肽形式的核酸分子来治疗突触核蛋白病的新方法。此外，非蛋白酶，例如，GBA多肽，或蛋白酶，例如组织蛋白酶D多肽，可以与提高或诱导自体吞噬的试剂，例如雷帕霉素或雷帕霉素类似物共同施用。此外，考虑到皂化蛋白原(prosaposin，PS)和它的衍生物，皂化蛋白A(saposin A，SA)、皂化蛋白B(SB)、皂化蛋白C(SC)和皂化蛋白D(SD)作为GBA的体内活性中的辅助因子起到的关键作用，其他治疗方法包括与GBA活化多肽，例如PS多肽和/或SC多肽一起施用GBA多肽；或单独施用PS多肽和/或SC多肽(来活化或提高内源GBA)来促进体内α-突触核蛋白稳态蛋白水平的降低。一般地，本专利技术的特征在于治疗患有突触核蛋白病，例如原发或继发的突触核蛋白病，而不患有临床上诊断的、或不患有临床上可诊断的溶酶体贮积病的受试者，例如人类或动物，例如驯养的动物，例如，犬、猫、马、山羊、奶牛和猪的方法。这些方法包括以有效降低受试者的中枢或外周神经系统中、或这两者中、或受试者的溶酶体区室中的α-突触核蛋白水平的数量向受试者施用一种或更多种以下的：溶酶体酶多肽(例如，非蛋白酶型多肽，例如GBA，或蛋白酶型酶多肽，例如，组织蛋白酶D)、编码一种或更多种溶酶体酶多肽的多核苷酸、溶酶体酶活化试剂、编码溶酶体酶活化试剂的多核苷酸。突触核蛋白病可以是一种或更多种以下的：帕金森氏病(PD)；散发的或可遗传的Lewy体痴呆(DLB)；伴有突触核蛋白沉积的纯自主神经衰竭(pure autonomic failure)(PAF)；多系统萎缩症(MSA)；伴有脑部铁积累的遗传性神经变性；和老年的偶发的Lewy体疾病。在其他实施方式中，所述突触核蛋白病可以是一种或更多种以下的：Lewy体变体的阿尔茨海默氏病；Down′s综合征；进行性核上麻痹；本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下的任何一种或更多种在制备用于治疗患有突触核蛋白病、而不患有临床上诊断的溶酶体贮积病的受试者的药物中的用途：酸性β‑葡糖脑苷脂酶（GBA）多肽，编码酸性β‑葡糖脑苷脂酶（GBA）多肽的多核苷酸，GBA多肽活化多肽，编码GBA多肽活化试剂的多核苷酸，组织蛋白酶D多肽，组织蛋白酶原D多肽，和编码组织蛋白酶D或组织蛋白酶原D多肽的多核苷酸，其中所述治疗包括以有效降低所述受试者的中枢或外周神经系统、或这两者中、或受试者的溶酶体区室中α‑突触核蛋白的水平的量向受试者施用所述药物。

【技术特征摘要】
2007.05.16 US 60/930,462;2007.07.03 US 60/929,5541.以下的任何一种或更多种在制备用于治疗患有突触核蛋白病、而不患有临床上诊断的溶酶体贮积病的受试者的药物中的用途：
酸性β-葡糖脑苷脂酶（GBA）多肽，
编码酸性β-葡糖脑苷脂酶（GBA）多肽的多核苷酸，
GBA多肽活化多肽，
编码GBA多肽活化试剂的多核苷酸，
组织蛋白酶D多肽，
组织蛋白酶原D多肽，和
编码组织蛋白酶D或组织蛋白酶原D多肽的多核苷酸，
其中所述治疗包括以有效降低所述受试者的中枢或外周神经系统、或这两者中、或受试者的溶酶体区室中α-突触核蛋白的水平的量向受试者施用所述药物。
2.权利要求1的用途，其中所述突触核蛋白病是原发的突触核蛋白病。
3.权利要求2的用途，其中所述突触核蛋白病包括以下的任何一种或更多种：帕金森氏病（PD）；散发的或可遗传的Lewy体痴呆（DLB）；伴有突触核蛋白沉积的纯自主神经衰竭（PAF）；多系统萎缩症（MSA）；伴有脑部铁积累的遗传性神经变性；和老年的偶发的Lewy体疾病。
4.权利要求1的用途，其中所述突触核蛋白病是继发性的突触核蛋白病。
5.权利要求4的用途，其中所述突触核蛋白病包含以下的任何一种或更多种：Lewy体变体的阿尔茨海默氏病；Down's综合征；进行性核上麻痹；Lewy体特发性震颤；有或者没有痴呆的家族性帕金森氏综合征；有或者没有帕金森氏综合征的tau基因和progranulin基因关联的痴呆；克-雅病；牛海绵状脑病；继发性的帕金森病；由神经毒素暴露引起的帕金森氏综合征；伴有α-突触核蛋白沉积的药物诱发的帕金森氏综合征；散发的或可遗传的脊髓小脑性共济失调；肌萎缩性侧索硬化（ALS）；和...

【专利技术属性】
技术研发人员：M施罗斯马赫，V库伦，L施哈布丁，SH程，
申请(专利权)人：布里格姆妇女医院，
类型：发明
国别省市：美国;US