6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及如下式(I)所示的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚，还涉及其制备方法与应用，其制备方法是以6-腈基-7-氮杂吲哚为原料，经腈基水解、羧酸甲酯化、溴氧化及还原四步反应制得。该方法原料易得、操作简便、产率高。作为关键中间体，为多种具有生物活性的最终产物的制备开辟了新的独特的途径。尤其是，本发明专利技术的制备方法能够制得纯度在98％以上的产品，从而使最终产物的合成规模化连续生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚及其制备方法与应用。
技术介绍
6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚属于以2-氧-7-氮杂吲哚为母核的化合物，(7-aza-2-oxindole or 2-oxo-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridines),由于2-氧-7-氮杂吲哚其独特的化学结构及理化性质，被广泛应用于医药领域中。目前，2-氧-7-氮杂吲哚类化合物已被发现有许多药理活性：具有抗脏器纤维化作用,应用于肿瘤、肝硬化、治疗肺纤维化、骨质疏松及脑中风等疾病。含有6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚结构的化合物，具报道有抗肿瘤,抗肝硬化，抑制病理纤维化的作用(Preparation of pyrrolopyridines as anti-fibrotic compounds,PCT Int.Appl.(2013),61pp.WO2013112959)；2-氧-7-氮杂吲哚在体内模型中选择性抑制与细胞繁衍有关的蛋白激酶,可以治疗癌症。(Azaindole derivatives as kinase inhibitors，US2011294806)；同时，2-氧-7-氮杂吲哚衍生物在一些动物过度免疫反应疾病模型中表现出抗过敏活性(1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one and oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-one compounds，US5618819)；取代的2-氧-7-氮杂吲哚具有抑制络氨酸蛋白激酶和丝氨酸蛋白激酶的作用，因此抑制癌细胞的生长，同时有防止化疗药物引起的脱发的作用(Substituted aza-oxindole derivatives，WO0055159)；进一步的数据显示，该类化合物能抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的受体酪氨酸蛋白激酶家族成员，因此对肿瘤细胞有明显的抑制作用(Azaindole derivatives，WO9921859)。综上所述，以2-氧-7-氮杂吲哚为母核的化合物具有多种生物活性，或对其进行进一步的结构改造，可以合成多种具有生物活性的最终产物。本专利技术的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚是本专利技术人经过多年试验研究成功合成的一个新的化合物。它作为中间体，具有重要的价值，因为只有通过它才可以合成许多具有生物活性的最终产物。例如，用于合成具有生物活性的最终产物，1-乙酰基-3位苯乙烯取代-6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚类化合物，(Preparation of pyrrolopyridines as anti-fibrotic compounds,PCT Int.Appl.(2013),61pp.WO2013112959)，该专利应用了本专利技术的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚，作为其关键的中间体，才成功合成了这些最终产物，或者说，为这些最终产物的制备开辟了新的独特的途径。尤其是没有这个高质量中间体，不能实现成规模连续生产，因为本专利技术的方法还能够制备纯度为99％的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚，从而，可以实现这类最终产物成规模连续生产。再如，作为中间体合成最终产物3-吡咯烯取代-6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚类化合物(3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物及其制备法与应用，ZL201010010039.3)，也为这类最终产物的制备开辟了新的独特的途径。在它作为中间体的合成反应步骤中，吡咯的醛取代基与本专利技术的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的吲哚环连接时，6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚纯度要求在纯度90％以上，才能保证反应的有效进行。本专利技术的制备方法经过多年大量试验，能够制得纯度在98％以上的产品，从而使最终产物易于成规模连续生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚。本专利技术的另一个目的在于提供制备6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的方法。本专利技术的再一个目的在于提供6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的用途，其作为中间体，用于合成多种具有生物活性的化合物。按照本专利技术所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚，其结构为如下式(I)所示：按照本专利技术所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的制备方法，为如下所示步骤：步骤一腈基水解反应：先用醇溶剂将6-腈基-7-氮杂吲哚溶解，再加入浓无机碱，生成6-羧酸-7-氮杂吲哚；步骤二羧酸酯化反应：以浓无机酸为催化剂，将6-羧酸-7-氮杂吲哚用甲醇酯化，生成7-氮杂吲哚-6-羧酸甲酯；步骤三溴氧化反应：将7-氮杂吲哚-6-羧酸甲酯溶解于醇溶剂中，温度控制40℃，加入过溴化吡啶氢溴酸盐，进行反应，再保持温度在3～7℃，用醋酸乙酯进行后处理，用甲醇/水重结晶，制得3，3-二溴-2-氧-7-氮杂吲哚-6-羧酸甲酯；步骤四还原反应：将3，3-二溴-2-氧-7-氮杂吲哚-6-羧酸甲酯溶解于四氢呋喃溶剂中，与还原剂反应，再经后处理及活性炭脱色，制得6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚；其中，步骤一中醇溶剂是甲醇、乙醇或丙醇，无机碱是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；步骤二中无机酸是硫酸、盐酸、氢碘酸或苯磺酸；步骤三中醇溶剂是叔丁醇或正丁醇，用醋酸乙酯后处理过程中保持温度在3～6℃；步骤四中还原剂是锌粉和氯化铵、Pd/C或Raney-Ni催化的加氢反应。按照本专利技术所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤三中所用醇溶剂是叔丁醇，用醋酸乙酯后处理过程中保持温度在4～5℃。按照本专利技术所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤四中反应还原剂为锌粉，辅助试剂为饱和氯化铵水溶液。按照本专利技术所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤四中用锌粉为反应还原剂时，反应溶剂四氢呋喃与辅助试剂饱和氯化铵水溶液用量比例为1：1～1.2。按照本专利技术所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤四中后处理过程用四氢呋喃与醋酸乙酯1：1～1.2的比例进行萃取。按照本专利技术所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的用途，其特征在于，用其制备具有生物活性的化合物。按照本专利技术所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的用途，其特征在于，用其制备具有生物活性的3-吡咯烯取代-6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚类化合物。按照本专利技术所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下式(I)所示的6‑羧酸甲酯‑2‑氧‑7‑氮杂吲哚：

【技术特征摘要】
1.如下式(I)所示的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚：
2.一种权利要求1所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的制备方法，为如
下所示步骤：
步骤一腈基水解反应：先用醇溶剂将6-腈基-7-氮杂吲哚溶解，再加入浓无
机碱，生成6-羧酸-7-氮杂吲哚；
步骤二羧酸酯化反应：以浓无机酸为催化剂，将6-羧酸-7-氮杂吲哚用甲醇
酯化，生成7-氮杂吲哚-6-羧酸甲酯；
步骤三溴氧化反应：将7-氮杂吲哚-6-羧酸甲酯溶解于醇溶剂中，温度控制
40℃，加入过溴化吡啶氢溴酸盐，进行反应，再保持温度在3～7℃，用醋酸乙
酯进行后处理，用甲醇/水重结晶，制得3，3-二溴-2-氧-7-氮杂吲哚-6-羧酸甲酯；
步骤四还原反应：将3，3-二溴-2-氧-7-氮杂吲哚-6-羧酸甲酯溶解于四氢呋喃
溶剂中，与还原剂反应，再经后处理及活性炭脱色，制得6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮
杂吲哚；
其中，步骤一中醇溶剂是甲醇、乙醇或丙醇，无机碱是氢氧化钠、氢氧化钾
或氢氧化锂；
步骤二中无机酸是硫酸、盐酸、氢碘酸或苯磺酸；
步骤三中醇溶剂是叔丁醇或正丁醇，用醋酸乙酯后处理过程中保持温度在
3～6℃；
步骤四中还原剂是锌粉和氯化铵、Pd/C或Raney-Ni催化的加氢反应。
3.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：尚新军，李嘉和，
申请(专利权)人：苏州和健医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32