【技术实现步骤摘要】
（一）
本专利技术属于医药
，特别涉及一种制备托法替布的方法。（二）
技术介绍
枸橼酸托法替布(Tofacitinib)（tofacitinib citrate）的化学系统名称为3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈枸橼酸盐，结构式如图1，为美国辉瑞公司（Pfizer）研发的的一种Janus激酶抑制剂。2012年11月6日，美国食品药品（FDA）批准该物质为药品上市，用于治疗对甲氨蝶呤治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）成人患者的治疗。 现有文献描述出以下几种制备托法替布(Tofacitinib)的工艺路线： 最早涉及制备托法替布(Tofacitinib)文献为专利WO 2001042246，指向美国专利US6956041,中国专利ZL00816941.1。在该专利广泛保护化合物中涵盖托法替布(Tofacitinib)结构，虽然制备实施例子没有直接制备托法替布(Tofacitinib)，就实施例子，推理可以得到一般性制备托法替布(Tofacitinib)制备路线，只是没有明确其制备方法，如图2所示。专利文献WO2010123919提出一种制备托法替布(Tofacitinib)的制备方法，但对哌啶环上N基的上羰基丙腈的制备，没有深入阐述，如图3所示。 专利文献WO 2003048162完整提出了一种制备枸橼酸托法替布(Tofacitinib)的方法，如...
【技术保护点】
一种制备托法替布的方法，以结构式如（Ⅰ）所示的N‑甲基‑N‑[(3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基]‑7‑H‑吡咯[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺为原料，其特征在于：化合物Ⅰ和结构式如（Ⅴ）所示的丙二酸二酯类化合物反应，得到结构式如（Ⅱ）所示的3‑{(3R,4R)‑4‑甲基‑3‑[甲基‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基] 哌啶‑1‑基}‑3‑氧代丙酸烷基酯类化合物，化合物Ⅱ经氨解反应得到结构式如（Ⅲ）所示的3‑{(3R,4R)‑4‑甲基‑3‑[甲基‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基] 哌啶‑1‑基}‑3‑氧代丙酰胺；或者化合物Ⅰ和结构式如（Ⅵ）所示的3‑氨基‑3‑氧代丙酸烷基酯一步反应，制备得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ在添加脱水剂的条件下，脱水反应得到结构式如（Ⅳ）所示的托法替布产品；所述合成路线如下：。
【技术特征摘要】
1.一种制备托法替布的方法，以结构式如（Ⅰ）所示的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7-H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料，其特征在于：化合物Ⅰ和...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵春涛，李金姑，杨龙，冉东升，
申请(专利权)人：山东潍坊制药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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