杂环化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供取代的双环杂芳基和包含它们的组合物，其用于治疗一般炎症、关节炎、风湿性疾病、骨关节炎、炎症性肠病症、炎症性眼病症、炎症性或不稳定膀胱病症、银屑病、含炎症性组分的皮肤病、慢性炎症性病症，包括但不限于自身免疫疾病如全身性红斑狼疮(SLE)、重肌无力症、类风湿性关节炎、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化、休尼格综合征和自身免疫性溶血性贫血、过敏性病状(包括所有形式的过敏反应)；本发明专利技术还实现用于治疗p110活性介导、依赖或相关的癌症的方法，所述癌症包括但不限于白血病，如急性骨髓白血病(AML)、骨髓发育不良综合症(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓白血病(CML)、T细胞急性成淋巴细胞白血病(T-ALL)、B细胞急性成淋巴细胞白血病(B-ALL)、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、B细胞淋巴瘤和实体瘤，如乳癌。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求于2012年4月4日提交的美国临时申请号61/620,270的权益，所述临时申请以引用的方式并入本文。本专利技术大体上涉及磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，并且更具体来说涉及PI3K活性的选择性抑制剂和这些物质的使用方法。专利技术背景通过3′-磷酸化磷酸肌醇进行的细胞信号传导牵涉到了多个细胞过程，例如恶性转化、生长因子信号传导、炎症和免疫性(有关评述，参见Rameh等，J.Biol Chem，274：8347-8350(1999))。负责产生这些磷酸化信号传导产物的酶，即磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3激酶；PI3K)最初被鉴别为与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶有关的活性，PI3K使磷脂酰肌醇(PI)和其磷酸化衍生物在肌醇环3′-羟基处发生磷酸化(Panayotou等，Trends Cell Biol 2：358-60(1992))。当用多种刺激物处理细胞时，PI 3激酶活化的主要产物磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)的水平将增加。此过程包括通过大多数生长因子受体以及许多炎症性刺激物、激素、神经递质和抗原进行的信号传导，并且因此PI3K活化代表着与哺乳动物细胞表面受体活化有关的一个(如果不是最普遍的话)信号转导事件(Cantley，Science 296：1655-1657(2002)；Vanhaesebroeck等，Annu.Rev.Biochem，70：535-602(2001))。因此，PI 3激酶活化涉及各式各样的细胞反应，包括细胞生长、迁移、分化和细胞凋亡(Parker等，Current Biology，5：577-99(1995)；Yao等，Science，267：2003-05(1995))。尽管PI 3激酶活化后产生的磷酸化脂质的下游目标尚未得到完全表征，但已知含有pleckstrin同源(PH)域和FYVE-锌指域的蛋白质当结合各种磷脂酰肌醇脂质时将活化(Sternmark等，J Cell Sci，112：4175-83(1999)；Lemmon等，Trends Cell Biol，7：237-42(1997))。已经在免疫细胞信号传导情况下研究两组含有PH域的PI3K效应子，即酪氨酸激酶TEC家族和AGC家族丝氨酸/苏氨酸激酶的成员。对PtdIns(3，4，5)P3具有明显选择性的含有PH域的Tec家族成员包括Tec、Btk、Itk和Etk。PH与PIP3的结合对Tec家族成员的酪氨酸激酶活性至关重要(Schaeffer和Schwartzberg，Curr.Opin.Immunol.12：282-288(2000))。由PI3K调控的AGC家族成员包括磷酸肌醇依赖性激酶(PDK1)、AKT(也称为PKB)和蛋白激酶C(PKC)的某些同种型和S6激酶。AKT有三种同种型，并且AKT活化与PI3K依赖性增殖和存活信号密切相关。AKT活化取决于PDK1的磷酸化作用，而PDK1也具有3-磷酸肌醇选择性PH域以将其募集于膜，并在此处与AKT相互作用。其它重要的PDK1底物有PKC和S6激酶(Deane和Fruman，Annu.Rev.Immunol.22_563-598(2004))。在体外，蛋白激酶C(PKC)的一些同种型直接被PIP3活化。(Burgering等，Nature，376：599-602(1995))。目前，已经根据底物特异性，将PI 3激酶家族分成三个类别。第I类PI3K可以使磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP2)磷酸化，分别产生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸。第II类PI3K使PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸磷酸化，而第III类PI3K只能使PI磷酸化。对PI 3激酶进行的初始纯化和分子克隆揭露，所述激酶是由p85和p110亚基组成的异二聚体(Otsu等，Cell，65：91-104(1991)；Hiles等，Cell，70：419-29(1992))。自此，已经鉴别出四种不同的第I类PI3K，称为PI3Kα、β、δ和γ，各自由不同的110kDa催化亚基和调控亚基组成。更具体来说，三个催化亚基，即p110α、p110β和p110δ，各自与同一调控亚基p85相互作用；而p110γ与不同的调控亚基p101相互作用。如下文所述，这些PI3K在人类细胞和组织中的表达模式也各不相同。尽管近期已经积累了很多有关PI 3激酶的细胞功能的一般信息，但个别同种型所起的作用还未完全了解。研究人员曾描述过牛p110α的克隆。这一蛋白质被鉴别为与酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)蛋白Vps34p有关，所述Vps34p是空泡蛋白加工中所涉及的一种蛋白质。经显示，重组p110α产物还在经过转染的COS-1细胞中与p85α缔合，产生PI3K活性。参见Hiles等，Cell，70，419-29(1992)。Hu等，Mol Cell Biol，13：7677-88(1993)中描述了第二种人p110同种型(称为p110β)的克隆。据悉，此同种型在细胞中与p85缔合并且普遍表达，因为已经在多个人类和小鼠组织中以及人脐静脉内皮细胞、Jurkat人白血病T细胞、293人胚肾细胞、小鼠3T3成纤维细胞、HeLa细胞和NBT2大鼠膀胱癌细胞中发现了p110β mRNA。这种广泛表达表明，此同种型对于信号传导路径很重要。Chantry等，J Biol Chem，272：19236-41(1997)中描述了PI 3激酶p110δ同种型的鉴别。据观察，人p110δ同种型是按组织限制性方式表达。它在淋巴细胞和淋巴组织中以高水平表达，并且已显示在免疫系统中的PI 3激酶介导的信号传导中起到关键作用(Al-Alwan等JI178：2328-2335(2007)；Okkenhaug等JI，177：5122-5128(2006)；Lee等PNAS，103：1289-1294(2006))。P110δ还显示在乳腺细胞、黑素细胞和内皮细胞中以较低水平表达(Vogt等Virology，344：131-138(2006)，并且牵涉到赋予乳癌细胞选择性迁移特性(Sawyer等Cancer Res.63：1667-1675(2003))。有关P110δ同种型的细节也可参见美国专利号5,858,753；5,822,910；和5,985,589。也参见Vanhaesebroeck等，Proc Nat.Acad 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其选自；；；；；；以及或任何其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.04 US 61/6202701. 一种化合物，其选自
；
；
；
；
；
；以及
或任何其药学上可接受的盐。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其具有如下结构
或任何其药学上可接受的盐。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
或任何其药学上可接受的盐。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
或任何其药学上可接受的盐。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
或任何其药学上可接受的盐。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
或任何其药学上可接受的盐。
7. 根据权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
或任何其药学上可接受的盐。
8. 根据权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
或任何其药学上可接受的盐。
9. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求2所述的化合物；以及药学上可接受的赋形剂或载体。
10. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求3所述的化合物；以及药学上可接受的赋形剂或载体。
11. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求4所述的化合物；以及药学上可接受的赋形剂或载体。
12. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求5所述的化合物；以及药学上可接受的赋形剂或载体。
13. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求6所述的化合物；以及药学上可接受的赋形剂或载体。
14. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求7所述的化合物；以及药学上可接受的赋形剂或载体。
15. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求8所述的化合物；以及药学上可接受的赋形剂或载体。
16. 根据权利要求2所述的化合物，其用于治疗选自以下各项的疾病：类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎、银屑病关节炎、银屑病、炎症性疾病和自身免疫疾病、炎症性肠病症、炎症性眼病症、炎症性或不稳定膀胱病症、含炎症性组分的皮肤病、慢性炎症性病状、自身免疫疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、重肌无力症、类风湿性关节炎、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化、休尼格综合征和自身免疫性溶血性贫血、过敏性病状和过敏反应。
17. 根据权利要求3所述的化合物，其用于治疗选自以下各项的疾病：类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎、银屑病关节炎、银屑病、炎症性疾病和自身免疫疾病、炎症性肠病症、炎症性眼病症、炎症性或不稳定膀胱病症、含炎症性组分的皮肤病、慢性炎症性病状、自身免疫疾病、全身性红斑...

【专利技术属性】
技术研发人员：MHT毕，TD库兴，F冈萨雷斯洛佩斯德图里索，X郝，B卢卡斯，
申请(专利权)人：安姆根有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US