吡啶酮类化合物及其组合物和用途制造技术

本发明专利技术涉及血液凝固领域。具体地说，本发明专利技术涉及一类吡啶酮类化合物，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药以及包含该化合物的药物组合物。本发明专利技术还涉及这类化合物和药物组合物的制备方法，以及他们在制备用于预防、治疗或减轻患者Xa因子相关的血栓栓塞性疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
吡啶酮类化合物及其组合物和用途专利
本专利技术属于药物领域，具体涉及一类新的吡啶酮类化合物、药物组合物，及其用于制备药物的用途。更具体地说，本专利技术所述化合物、组合物可以用于制备Xa因子抑制剂类药物和治疗血栓栓塞性疾病的药物。
技术介绍
促凝血(止血)和抗凝血(抗栓)是人体血液系统中两种对立的机制，互为矛盾并保持相对平衡，这一精准和谐的过程维持着循环系统的完整性。当体内抗凝纤溶系统功能逐渐降低，血液中凝血与抗凝血功能失去平衡时则出现凝血，从而引起血栓或栓塞，进而导致诸如心肌梗死、中风、深度静脉血栓、肺栓塞等血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心血管疾病中危害最严重的疾病，是人类健康的第一杀手。随着血栓形成机制的进一步阐明，针对血栓形成的特点和原因，研究和开发了很多抗血栓形成的新药，既有抑制血栓形成(抗凝血)和抑制血小板聚集的药物，又有溶解血栓的药物。前者主要是对血栓的形成和增大具有抑制作用，后者主要是将已形成的血栓进行溶解，从而消除血栓性疾病对人类造成的危害。凝血Xa因子是一种丝氨酸蛋白酶，可以将凝血酶原转化为凝血酶，是一个极具临床价值的抗凝作用靶点，在控制凝血酶形成和活化凝血瀑布中有重要的地位。Xa因子位于内、外源性凝血途径的交汇点，主要催化II因子向IIa因子转化，由于凝血过程存在的生物信号放大，一个凝血Xa因子抑制剂可以抑制138个凝血酶原分子的生理效果。从目前的研究结果可以清楚地知道，Xa因子的特异性抑制剂可以作为潜在的、有价值的治疗剂，用于治疗血栓栓塞性疾病。本专利技术提供一种新的Xa因子抑制剂——吡啶酮类化合物，及药学上可接受的盐或其前药，该类化合物能有效的治疗血栓栓塞性疾病。专利技术摘要本专利技术提供一种化合物或其药物组合物，可以有效预防、减轻或治疗与Xa因子相关的血栓栓塞性疾病。与已有的同类化合物相比，本专利技术的化合物具有更好的药理活性、药代性质、理化性质和/或毒理特性。具体而言，本专利技术化合物在FXa抑制实验中显示出较好的活性，在动物体内的药代动力学实验中显示出良好的吸收和较高的生物利用度，并且本专利技术化合物溶解度较好，具有更优良的成药性。一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：其中，其中，W、X、R1、R2和n具有如本专利技术所述的含义。在一些实施方案中，X为O、S或NR3；W为CR4R4a或NR5；R1和R5分别独立地为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，其中，R1和R5独立任选地被1、2或3R6基团所取代；各R2独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-ORc、-NRaRb、-C(＝O)Rc、-OC(＝O)Rc或-C(＝O)ORc；R3为C1-4烷基或苯基，其中，各R3独立任选地被1、2或3个R6基团所取代；各R4和R4a分别独立地为H、D、F、Cl、Br、CN、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基；各R6独立地为D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、NH2、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基或C1-4卤代烷基；各Ra、Rb和Rc分别独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基，其中，各Ra、Rb和Rc独立任选地被1、2、3、4或5个独立选自D、F、Cl、Br、CN、N3、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基的取代基所取代；和n为0、1、2或3。在另一些实施方案中，W为CH2或NR5。在一些实施方案中，R1和R5分别独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基或异丁基。在另一些实施方案中，各R2独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C2-4烯基、C2-4炔基。在一些实施方案中，各Ra、Rb和Rc分别独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基或异丁基，其中，各Ra、Rb和Rc独立任选地被1、2或3个独立选自D、F、Cl、Br、CN、N3、OH、NH2或CF3的取代基所取代。在另一些实施方案中，X为O；W为CH2或NR5；R1和R5分别独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基；各R2独立地为H、D、F、Cl或Br；n为1。另一方面，本专利技术涉及一种药物组合物，包含本专利技术的化合物，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。另一方面，本专利技术涉及所述的化合物或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻血栓栓塞性疾病和弥散性血管内凝血(DIC)。在一些实施方案中，本专利技术所述的用途，其中所述血栓栓塞性疾病为心肌梗塞、心绞痛、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状功脉分流术后的再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深静脉血栓形成。前面所述内容只概述了本专利技术的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。本专利技术的详细说明书定义和一般术语现在详细描述本专利技术的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本专利技术意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本专利技术范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本专利技术。本专利技术绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。应进一步认识到，本专利技术的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本专利技术的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。除非另外说明，本专利技术所使用的所有科技术语具有与本专利技术所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本专利技术涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本专利技术。除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本专利技术的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March'sAdvancedOrganicChemistry”byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。本专利技术所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药：其中：X为O、S或NR3；W为CR4R4a或NR5；R1和R5分别独立地为H、C1‑4烷基、C2‑4烯基或C2‑4炔基，其中，R1和R5独立任选地被1、2或3个R6基团所取代；各R2独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、‑ORc、‑NRaRb、‑C(＝O)Rc、‑OC(＝O)Rc或‑C(＝O)ORc；R3为C1‑4烷基或苯基，其中，R3独立任选地被1、2或3个R6基团所取代；各R4和R4a分别独立地为H、D、F、Cl、Br、CN、OH、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4烷氧基或C1‑4烷基氨基；各R6独立地为D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、NH2、OH、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基氨基或C1‑4卤代烷基；各Ra、Rb和Rc分别独立地为H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、5‑6个原子组成的杂环基、苯基或5‑6个原子组成的杂芳基，其中，各Ra、Rb和Rc独立任选地被1、2、3、4或5个独立选自D、F、Cl、Br、CN、N3、OH、NH2、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基或C1‑4烷基氨基的取代基所取代；和n为0、1、2或3。...

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的药学上可接受的盐：其中：X为O；W为CH2或NR5；R1和R5分别独立地为H、甲基、乙基或丙基；各R2独立地为H、D、F、Cl或Br；和n为1。2.根据权利要求1所述的化合物，具有以下其中之一的结构：或上述结构的药学上可接受的盐。3.一种药物组合物，包含权利要求1-2任一所述的化合物，及其药学上可接受的载体、赋形...

【专利技术属性】
技术研发人员：文亮，郑金付，张瑾，吴守涛，袁小凤，林润锋，王晓军，左应林，张英俊，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44