炎症疾病治疗剂制造技术

本发明专利技术涉及包含与下列物质结合的单克隆抗体或其抗原结合片段：含SSVLYGGPPSAA(SEQ ID NO:1)所示的氨基酸序列的肽或该肽和药学上可容许的载体的结合体的，与组蛋白相关的炎症治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】炎症疾病治疗剂【关联申请】 本专利申请伴随基于作为在先申请的日本专利申请的特愿2012-35965号（申请 日：2012年2月22日）的优先权的主张。在所涉及的在先的专利申请中的全部公开内容 引用通过作为本说明书之一部分。 【
】 本专利技术涉及以单克隆抗体或其抗原结合片段作为有效成分的新颖的炎症疾病治 疗剂。 【
技术介绍
】 近年、作为损伤关联分子样式分子组（DAMPs :Damage_associated molecular pattern molecules),报告有作为核内的构成成分的组蛋白。这样的损伤关联分子样式分 子组作为器官伤害等的炎症疾病的原因受到关注。 另一方面，败血症是以如感染症、肝硬化、肾功能衰竭、糖尿病、异常分娩一样的疾 病或，如留置导管、输液器具、透析、气管切开一样的对伤或疾病的治疗作为原因，不从细菌 感染巢断绝或细菌断续地侵入血液的重症全身性感染症。另外，败血症不限于由广泛微生 物所致的宿主的侵袭，感染症的临床症状、即定义为满足（1)体温>38°C至<36°C; (2)心率 >90 次/分；（3)呼吸率>20 次呼吸/分至PaC02〈32mmHg ;(4)白细胞数>12000/μ 1、〈4000/ μ 1至杆状核嗜中性粒细胞>10%之中2项以上的病态。最近将显示这样的症状的病态称 为全身性炎症反应综合征（Systemic inflammatory response symdrome :SIRS)(非专利文 献I :Crit. Care Med.，20 :864-874, 1992)。再者败血症也包含合并器官功能障碍、低灌流 或低血压而合并重症败血症、乳酸性酸中毒、乏尿、意识障碍的败血症性休克等（非专利文 献2 :Chest，101 :1644-1655, 1992)。然后病态从重症败血症、败血症休克导致弥散性血管 内凝血综合征（DIC)、成人呼吸穹迫综合征（ARDS)、多器官功能障碍（MODS)。 作为这样的败血症的原因菌，主要确认葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞 菌、克雷伯菌（Klebsiella)、肠杆菌（Enterobacter)等。由这些的细菌感染显示高热、恶 寒、频脉、强的全身症状，从而屡屡在动一静脉血、髓液、骨髓液中确认感染菌。 近年，由各种强力的抗生物质的开发导致以这些的菌作为原因的败血症变少，由 获得以MRSA作为代表的抗性基因的新的病原菌所致的败血症增加。另外，反映使用留置导 管或输液器具的处置、或者人工透析、气管切开等的侵袭的处置一手术的广泛使用，败血症 的发生越是大医院越有增加倾向。再者，在对于感染抵抗力低的新生儿、高龄者、造血器肿 瘤患者的发症频度、及在施用肾上腺皮质激素或抗癌剂，免疫力降低的患者的败血症的发 症频度增加。由这些，败血症随着医疗的进步反到持续增加。 作为这样的败血症的预防一治疗方法，现在已知，检测原因菌而测定其抗生物质 感受性，施用对于起因菌最适的抗生物质的同时，如补液、电解质补正、低蛋白血症的改善、 营养的补给、Y-球蛋白的施用一样的致力于宿主的防卫力的方法等。另外，不幸地，陷入 休克时，进行利用外科手术的病巢的除去、循环障碍的改善、调理素活化物质的施用、肾上 腺皮质激素的施用、合成蛋白酶抑制剂的施用等的处置。但是，由于基础疾病的症状与败 血症的症状重叠，难以进行明确的诊断，导致败血症的预防一治疗困难的情况也屡屡见到。 再者，陷入败血症性休克等时，其预防一治疗是困难，败血症是在现在导致高的死亡率的疾 病。 败血症的死亡率是10%?20%，甚至50%，报告不一。败血症休克占败血病例的 40 %，休克例的预后不良，也有77?90 %的死亡率的报告。所以，败血症性休克的预防成为 治疗的第一目标，特别是，掌握在休克的初期阶段发生的变化而可进行早期诊断，则早期治 疗变得可能，可期待预后的改善。但是至今，对多种被认为有效的抗休克药或治疗法的临床 效果有探讨，但其中被判断为有效的则几乎没有。 败血症被认为是以由感染刺激（菌自体、内毒素或肽聚糖/磷壁酸复合物的细胞 壁成分及外毒素等）从单核细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞等过量地产生的肿瘤坏死因子 (TNF)、白细胞介素 I (IL-I)、白细胞介素6 (IL-6)及白细胞介素8 (IL-8)等的炎症性细胞因 子作为原因而发症。由过量地产生的炎症性细胞因子，类花生酸或血小板活化因子的脂质 介质也被释放，由它们的相互作用而细胞因子网络被活化，炎症反应扩增。在此过程之中， 补体系统、凝固系、激肽系统、肾上腺皮质刺激激素/内啡肽系统也被活化，引发以血管内 皮障碍作为基础病态的全身性的炎症反应。特别是，在循环障碍或组织障碍的表达中显示 粒细胞来源的弹性蛋白酶或活性氧的相关。 因此，进行了多数如抑制炎症性细胞因子一样的物质的施用等所代表的炎症性细 胞因子抑制疗法的临床治验。但是它们以完全的失败告终（非专利文献3 :Lancet，351 : 929-933, 1998、JAMA，271 :1836-1843, 1994)。 尽管这样的各种的治疗方法被探讨，败血症的死亡率依然居高不下，有效的治疗 药也几乎没有。其理由是尚未完全地理解败血症的病态（非专利文献4 :Nath. J. Med.，55 : 132-141， 1999)。 另外，作为损伤关联分子样式分子组相关的别的炎症疾病，缺血再灌注伤害被报 告。另外报告有，起因于肾缺血再灌注伤害，从而急性肾功能衰竭屡屡发生。但是，对这样 的病态的有效的治疗法几乎没有。 从而，依然要求创造对损伤关联分子样式分子组相关的炎症疾病的优良的治疗 剂。 【现有技术文献】【非专利文献】 非专利文献 I :Crit. Care Med.，20 :864-874, 1992 非专利文献 2 :Chest，101 :1644-1655, 1992 非专利文献 3 :Lancet，351 :929-933, 1998、JAMA，271 :1836-1843, 1994 非专利文献 4 :Nath. J. Med.，55 :132-141，1999 【专利技术概述】 本专利技术人此番发现、可特异性地识别含SSVLYGGPPSAA(SEQ ID N0:1)所示的氨基 酸序列的肽的单克隆抗体或其抗原结合片段对于组蛋白相关的炎症疾病发挥优良的治疗 效果。本专利技术基于该见解作出。 从而，本专利技术旨在提供对炎症疾病的新颖的治疗剂。 然后，本专利技术提供包含与含SSVLYGGPPSAA(SEQ ID N0:1)所示的氨基酸序列的肽 或该肽和药学上可容许的载体的结合体结合的单克隆抗体或抗原结合片段的炎症疾病治 疗剂。 本专利技术的单克隆抗体或抗原结合片段可有效治疗炎症疾病。 【【附图说明】】 【图1】示本专利技术的单克隆抗体（以下称为SSVmAb）的同种型的鉴定试验的结 果。 【图2】示关于本专利技术的单克隆抗体（SSVmAb)，比较向组蛋白H1、组蛋白H2A、H2B、 H3或H4的结合亲和性的试验的结果。 【图3】示关于参考例：保藏号FERMBP-10413的原保藏的杂交瘤16G9所产生的单 克隆抗体（以下，也称为16G9mAb），比较向组蛋白H1、组蛋白H2A、H2B本文档来自技高网...

【技术保护点】
炎症疾病治疗剂，其包含与下列物质结合的单克隆抗体或其抗原结合片段：含SSVLYGGPPSAA(SEQ ID NO:1)所示的氨基酸序列的肽，或该肽和药学上可容许的载体的结合体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.02.22 JP 2012-0359651. 炎症疾病治疗剂，其包含与下列物质结合的单克隆抗体或其抗原结合片段： 含SSVLYGGPPSAA(SEQIDN0:1)所示的氨基酸序列的肽，或 该肽和药学上可容许的载体的结合体。2. 权利要求1所述的治疗剂，其中所述炎症疾病与组蛋白相关。3. 权利要求1或2所述的治疗剂，其中所述炎症疾病是急性炎症疾病。4. 权利要求1?3之任一项所述的治疗剂，其中所述炎症疾病选自败血症、肾缺血再灌 注伤害及肾功能衰竭。5. 权利要求1?4之任一项所述的治疗剂，其中所述炎症疾病是败血症。6. 权利要求1?5之任一项所述的治疗剂，其与组蛋白H1、组蛋白H3及组蛋白H4结 合。7. 权利要求1?6之任一项所述的败血症治疗剂，其包含含有下列⑶R1?3的轻链可 变区域： 含RASSSVSYMH(SEQIDN0:2)所示的氨基酸序列的CDR1、 含ATSNLAS(SEQIDN0:3)所示的氨基酸序列的⑶R2、及 含QQWSSNPWT(SEQIDN0:4)所示的氨基酸序列的CDR3。8. 权利要求1?7之任一项所述的治疗剂，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段的 轻链可变区域含SEQIDNO:6的第23位?第128位所示的氨基酸序列。9. 权利要求1?8之任一项所述的治疗剂，其包含含有下列⑶R1?3的重链可变区 域： 含GYNMN(SEQIDN0:7)...

【专利技术属性】
技术研发人员：佐藤秀次，后藤武，大森直哉，江贵真，岛田弥生，猪股雅史，草野徹，平冢孝宏，野口隆之，萩原聪，
申请(专利权)人：学校法人城西大学，
类型：发明
国别省市：日本;JP