苯甲酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式（I）所示的苯甲酰胺衍生物或其医药上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯甲酰胺衍生物
本专利技术涉及苯甲酰胺衍生物或其盐或它们的溶剂合物。进一步详细来说，本专利技术 涉及苯甲酰胺衍生物，提供含有该化合物的医药、医药组合物、DDRl抑制剂及包括前述化合 物的包括癌症、癌症转移·浸润、纤维症或炎症的疾病的治疗用医药。另外，本专利技术涉及前 述疾病的治疗方法，其特征在于，给予有效量的前述化合物或其盐或它们的溶剂合物；用于 前述医药组合物的制造的苯甲酰胺衍生物的用途。
技术介绍
盘状结构域受体I (Discoidin Domain Receptorl，DDRl)是受体型酪氨酸激酶 之一，已知DDRl利用作为配体的胶原而活化，从而在细胞内传递信号，促进细胞的浸润-转 移、生存(非专利文献1、非专利文献2、非专利文献3)。各种癌症中，观察到DDRl的高表达 和活性化，因此认为DDRl是与细胞外矩阵和癌症的恶性化相关的重要的因子。 例如，在临床上，已知在非小细胞肺癌、神经胶质瘤、乳癌等中DDRl高表达(非专 利文献4、非专利文献5、非专利文献6、非专利文献7)，报告由非小细胞肺癌和神经胶质瘤 中高表达与预后不良的相关关系。此外，非小细胞肺癌和胆管癌中发现DDRl的磷酸化亢 进，暗示其活性化强(非专利文献8、非专利文献9)。 另一方面，通过使用了 RNA干扰的研究，可知DDRl在肺癌细胞的骨转移中发挥重 要的作用（非专利文献5)、在大肠癌、乳癌细胞的致肿瘤性、DNA损害剂存在下，有利于生存 (非专利文献10)。因此，具有DDRl抑制作用的化合物对癌症治疗十分有用。 另外，报道有：DDRl的配体即胶原大部分存在于纤维组织，通过DDRl的活性化而 具有的功能与各种纤维症相关。例如，在肝硬化患者的肝脏中DDRl的表达亢进(非专利文 献11)。对欠缺DDRl基因的小鼠，报道有：通过一侧尿管结扎所诱导的肾脏纤维化被抑制 (非专利文献12)，而且，博来霉素诱导的肺纤维症模型的纤维化减轻(非专利文献13)。由 以上可知，DDRl抑制对于脏器纤维症的预防、和治疗十分有用。另外，DDRl使淋巴细胞的游 走、巨噬细胞的游走及炎症功能亢进(非专利文献14、非专利文献15)。例如，对DDRl欠缺 的小鼠，在动脉硬化模型中，巨噬细胞的聚集被抑制(非专利文献15)。报道有：淋巴细胞、 巨噬细胞在风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性大肠炎、多发性硬化症等炎症疾病中也聚集和 活性化。因此，DDRl抑制对以这些炎症为起因的病症的预防、和治疗也十分有用。 另一方面，作为DDRl抑制物质，多激酶抑制剂中，存在具有DDRl的抑制作用作为 其作用之一的化合物的例子。例如，作为bcr-abl、c-kit、CSFlR、roGFRa等的抑制剂，报告 有具有3-吡啶基嘧啶结构的Gleevec (专利文献1、非专利文献16、非专利文献17)，作为 bcr-abl、c_kit、roGFRa、Lck、Lyn等的抑制剂，报告有具有3-吡啶基嘧啶结构的Tasigna (专利文献2、非专利文献16、非专利文献17)。另外，作为Src家族等的抑制剂，报告有具有 2-甲基嘧啶结构的Sprycel (专利文献3、非专利文献16、非专利文献17)，作为bcr-abl、 TOGFR a、Lyn、ZAK等的抑制剂，报告有双嘧啶-2-基氨基结构的INN0-406(专利文献4、非专 利文献18)、作为Src家族等的抑制剂，报告有具有噻吩并[3,2-b]批啶结构的LCB03-0110 (非专利文献19)等。 但是，选择性地抑制DDRl的化合物尚不为所知。 现有技术文献 专利文献 专利文献1 :欧州专利第564409号说明书 专利文献2 :国际公开第2004/005281号 专利文献3 :国际公开第2004/085388号 专利文献4 :国际公开第2005/063709号 非专利文献 非专利文献I : FASEB J、第13卷、第S77-S82页、1999年 非专利文献2 : Mol Cell、第1卷、第13-23页、1997年 非专利文献3 : Cancer Metastasis Rev、电子版、2012年2月26日 非专利文献4 : Oncol R印、第24卷、第311-319页、2010年 非专利文献 5 : Clin Cancer Res、第 18 卷、第 969-980 页、2012 年 非专利文献6 : Oncogene、第25卷、第5994-6002页、2006年 非专利文献7 : Oncogene、第10卷、第569-575页、1995年 非专利文献8 : Cell、第131卷、第1190-1203页、2007年 非专利文献9 : PloS One、第6卷、el5640、2011年 非专利文献 10 : J Biol Chem、第 286 卷、第 17672-17681 页、2011 年 非专利文献11: Am J Pathol、第178卷、第1134-44页、2011年 非专利文献12 : Am J Pathol.第179卷、第83-91页、2011年 非专利文献 13 : Am J Respir Crit Care MecU第 174 卷、第 420-427 页、2006 年 非专利文献14 : FASEB J、第15卷、第2724-2726页、2001年 非专利文献15 : Circ Res、第102卷、第1202-1211页、2008年 非专利文献16 : Blood、第110卷、第4055-4063页、2007年 非专利文献 17 : European Journal of Pharmacology 第 599 卷、第 44-53 页、 2008 年 非专利文献18 : Leukemia、第22卷、第44-50页、2010年 非专利文献 19 : THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERMENTAL THERAPEUTICS 第 340 卷、第 510-519 页、2012 年。
技术实现思路
专利技术要解决的问题 本专利技术目的在于提供能选择性抑制盘状结构域受体I (Discoidin Domain ReCeptorl，DDRl)的低分子化合物，并提供对伴随DDRl的异常的疾病，例如对癌症、癌症转 移·浸润、纤维症、炎症有效的医药。 解决问题的方法 本专利技术具体含有以下内容。 toon] (1)下述通式（I)所示的化合物、其医药上可接受的盐或其溶剂合物， 式中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式（I）所示的化合物或其医药上可接受的盐，式中，Q表示CH2或NH；A环表示下述式（1）或（2），A1表示N、或CR1；R1表示卤素原子、氰基、C1‑3烷基、或C1‑3烷氧基，该C1‑3烷基、和C1‑3烷氧基可以被1~5个卤素原子取代；A2和/或A3为N时，R1可以为氢原子；A2表示N、或CR2；R2表示氢原子、卤素原子、C1‑3烷基、或C1‑3烷氧基，该C1‑3烷基、和C1‑3烷氧基可以被1~5个卤素原子取代；A3表示N、或CR3；R3表示氢原子、卤素原子、C1‑3烷基、或C1‑3烷氧基，该C1‑3烷基、和C1‑3烷氧基可以被1~5个卤素原子取代；R4表示C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基硫烷基、C1‑6烷基亚磺酰基、C3‑8环烷基磺酰基、C3‑8环烷基硫烷基、C3‑8环烷基亚磺酰基、C6‑10芳基磺酰基、C6‑10芳基硫烷基、或C6‑10芳基亚磺酰基；B环表示下述式（3）至（9），B1表示N、或CH；B2表示N、或CR5；R5表示卤素原子、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、氰基、硝基、C3‑8环烷基、4～10元芳香族环、4～10元芳香族杂环、3～12元杂环或C1‑6烷基硫烷基，该C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、或C1‑6烷基硫烷基可以被1~5个卤素原子取代；B3表示N、或CR6，B6表示O、S或NR6；R6表示可以被氢原子、羟基取代的C1‑3烷基、卤素原子、氨基、OCOCH3基或下述式（i）所示的基团，式（i）中，X表示‑（CH2）n‑、‑NH‑、或‑O‑，Y表示C3‑8环烷基、4～10元芳香族环、3～12元杂环、4～10元芳香族杂环、或‑（NH（CH2）q）r‑，该C3‑8环烷基、4～10元芳香族环、3～12元杂环和4～10元芳香族杂环可以被1～5个C1‑6烷基取代，Z表示氢原子、C1‑6烷基、氧化二甲基氨基、‑（CH2）mNRaRb、‑NRiCOCH2Rc、‑（CH2）mNRiCORc、‑（CH2）mORd、‑（CH2）mCORe、‑（CH2）mNRjSO2Rk、‑（CH2）mSO2Rk、‑（CH2）mCONRlRm、C3‑8环烷基、4～10元芳香族杂环、或3～12元杂环，该4～10元芳香族杂环、和3～12元杂环可以被1～5个C1‑6烷基取代，n表示0、1、2、或3，m表示0、1、2、或3，q表示0、1、2、或3，r表示0、1、2、或3，Ra、Rb相同或不同，表示氢原子、C1‑6烷基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、3～12元杂环、或‑SO2CH3，该C1‑6烷基、C3‑8环烷基、3～12元杂环、和C2‑6炔基可以被1～5个卤素原子、羟基、C1‑6烷氧基、氨基、‑CONH2、单C1‑6烷基氨基、二C1‑6烷基氨基、氰基、OCH2Ph、和/或3～12元杂环取代，Rc表示C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基、羟基、氰基、3～12元杂环、4～10元芳香族杂环、或氨基，该C1‑6烷基可以各自独立地被1～3个羟基、氨基、单C1‑6烷基氨基、和/或二C1‑6烷基氨基取代，Rd表示氢原子或C1‑6烷基，该C1‑6烷基可以被1～3个羟基、和/或氨基取代，Re表示C1‑6烷基、羟基、3～12元杂环、或4～10元芳香族杂环，该C1‑6烷基可以被1～3个羟基、和/或氨基取代，Ri表示氢原子、或C1‑6烷基，该C1‑6烷基可以被1～5个卤素原子取代，Rj表示氢原子、或C1‑6烷基，该C1‑6烷基可以被1~5个卤素原子取代，Rk表示氢原子、C1‑6烷基、氨基、单C1‑6烷基氨基、或二C1‑6烷基氨基，该C1‑6烷基可以被1～3个羟基、氨基、单C1‑6烷基氨基、和/或二C1‑6烷基氨基取代，Rl、Rm相同或不同，表示氢原子、C1‑6烷基、或3～12元杂环，该C1‑6烷基可以各自独立地被1～3个氨基、单C1‑6烷基氨基、和/或二C1‑6烷基氨基取代；B4表示N、或CR7，R7表示氢原子、卤素原子、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C3‑8环烷基、或下述式（ii）所示的基团，该C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C3‑8环烷基可以被1~5个卤素原子取代，X2表示‑（CH2）p‑，p表示0、1、2、或3，Y2表示4～10元芳香族环、3～12元杂环、或4～10元芳香族杂环，该4～10元芳香族环、3～12元杂环和4～10元芳香族杂环可以被1～5个C1‑6烷基取代，Z2表示氢原子、C1‑6烷基、羟基、‑NRfRg、3～12元杂环、或4～10元芳香族杂环，该C1‑6烷基可以被1~5个卤素原子取代，该3～12元杂环和4～10元芳香族杂环可以被1～5个C1‑6烷基取代，Rf、Rg相同或不同，表示氢原子、C1‑6烷基、‑COCH3、‑SO2CH3；B5表示N、或CR8，R8表示氢原子、C1‑6烷基、或卤素原子，...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.24 JP 2012-0989531.下述通式（I)所示的化合物或其医药上可接受的盐，式中， Q表示CH2或NH ; A环表示下述式（1)或（2)，A1表示N、或CR1 ; R1表不1?素原子、氛基、Cp3烧基、或Cp3烧氧基，该Cp 3烧基、和Cp3烧氧基可以被1 5 个卤素原子取代； A2和/或A3为N时，R1可以为氢原子； A2表示Ν、或CR2 ; R2表不氧原子、1?素原子、Cp3烧基、或Cp3烧氧基，该Cp 3烧基、和Cp3烧氧基可以被1 5 个卤素原子取代； A3表示Ν、或CR3 ; R3表不氧原子、1?素原子、CV3烧基、或Cp3烧氧基，该Cp 3烧基、和Cp3烧氧基可以被1 5 个卤素原子取代； R4表不CV6烧基横醜基、Cp6烧基硫烧基、Cp6烧基亚横醜基、C 3_8环烧基横醜基、C3_8环 烷基硫烷基、c3_8环烷基亚磺酰基、c6_1(l芳基磺酰基、c 6_1(l芳基硫烷基、或c6_1(l芳基亚磺酰 基； B环表示下述式（3)至（9)，B1表示N、或CH; B2表示N、或CR5 ; R5表不齒素原子、CV6烧基、Cp6烧氧基、C2_ 6稀基、氛基、硝基、C3_8环烧基、4?10兀芳 香族环、4?10兀芳香族杂环、3?12兀杂环或Cp6烧基硫烧基，该Cp6烧基、Cp 6烧氧基、 ^V6稀基、或CV6烧基硫烧基可以被I 5个齒素原子取代； B3表示N、或CR6, B6表示0、S或NR6 ;R6表示可以被氢原子、羟基取代的Cp3烷基、卤素原子、氨基、OCOCH3基或下述式（i)所 示的基团， 式（i)中， X 表不 _ (CH2)n-、-NH-、S-〇-， Y表示C3_8环烧基、4?10元芳香族环、3?12元杂环、4?10元芳香族杂环、或-(NH (CH2) J1-,该C3_8环烧基、4?10元芳香族环、3?12元杂环和4?10元芳香族杂环可以 被1?5个Cp 6烷基取代， Z表示氢原子、CV6烷基、氧化二甲基氨基、-(CH2)mNRaRb、-NRiCOCH 2Rc、- (CH2) mNRiC0Rc,- (CH2)mORd,- (CH2)mCORe,- (CH2)mNRjSO2Rk,- (CH2)mSO2Rk,- (CH2)111CONRlRm, C3_8环烧基、4?10元芳香族杂环、或3?12元杂环，该4?10元芳香族杂环、和3?12元 杂环可以被1?5个Cp 6烷基取代， η表示0、1、2、或3， m表示0、1、2、或3， q表示〇、1、2、或3， r表示0、1、2、或3， Ra、Rb相同或不同，表不氧原子、Cp6烧基、C2_6块基、C 3_8环烧基、3?12兀杂环、 或-SO2CH3，该Cp6烷基、C3_ 8环烷基、3?12元杂环、和C2_6炔基可以被1?5个卤素原子、 羟基、CV6烷氧基、氨基、-CONH2、单CV6烷基氨基、二Cp 6烷基氨基、氰基、OCH2PK和/或3? 12元杂环取代， Rc表不Cp6烧基、Cp6烧氧基、C3_8环烧基、轻基、氛基、3?12兀杂环、4?10兀芳香族 杂环、或氨基，该CV6烷基可以各自独立地被1?3个羟基、氨基、单CV6烷基氨基、和/或二 (V 6烷基氨基取代， Rd表不氧原子或Cp6烧基，该Cp6烧基可以被1?3个轻基、和/或氣基取代， Re表示Cp6烧基、轻基、3?12元杂环、或4?10元芳香族杂环，该CV6烧基可以被1? 3个羟基、和/或氨基取代， Ri表不氢原子、或Cp6烧基，该Cp6烧基可以被1?5个lif素原子取代， Rj表不氢原子、或Cp6烧基，该Cp6烧基可以被]Λ5个lif素原子取代， Rk表不氧原子、Cp6烧基、氣基、单Cp6烧基氣基、或_ Cp6烧基氣基，该Cp6烧基可以被 1?3个羟基、氨基、单CV6烷基氨基、和/或二CV6烷基氨基取代， Rl、Rm相同或不同,表示氢原子、CV6烧基、或3?12元杂环,该Cp6烧基可以各自独立 地被1?3个氨基、单Cp6烷基氨基、和/或二Cp6烷基氨基取代； B4表示N、或CR7， R7表不氧原子、1?素原子、氛基、Cp6烧基、Cp6烧氧基、C 2_6稀基、C3_8环烧基、或下述式 (ii)所不的基团，该CV6烧基、Cp6烧氧基、C2_6稀基、C 3_8环烧基可以被1 5个1?素原子取 代，X2 表示-(〇12)1)-，？表示0、1、2、或3， Y2表示4?10元芳香族环、3?12元杂环、或4?10元芳香族杂环，该4?10元芳 香族环、3?12元杂环和4?10元芳香族杂环可以被1?5个Cp6烧基取代， Z2表示氢原子、Cp6烧基、轻基、-NRfRg、3?12元杂环、或4?10元芳香族杂环，该Cp 6 烷基可以被Γ5个卤素原子取代，该3?12元杂环和4...

【专利技术属性】
技术研发人员：村田毅，新妻谕，原聪亮，河田发夫，羽田树人，岛田英辉，田中浩，中西义人，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP