昼夜节律紊乱的治疗制造技术

本发明专利技术的实施方式涉及褪黑素激动剂在治疗患者(包括光感损伤的患者，例如，失明患者)的自由运转的昼夜节律中的用途，以及测量昼夜节律的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】昼夜节律紊乱的治疗 相关申请的交叉引用 本申请要求2012年1月26日提交的61/590,974号、2012年4月30日提交 的61/640, 067号、2012年5月22日提交的61/650, 455号、2012年5月22日提交的 61/650, 458号、2012年10月15日提交的61/714, 149号、2012年12月18日提交的 61/738, 985号、2012年12月18日提交的61/738, 987号以及2013年1月23日提交的 61/755, 896号共同未决的美国临时专利申请的权益，在此将其每个如同充分阐述那样并入 本文。
本专利技术的实施方式总体上涉及昼夜节律紊乱（CRD)领域，更具体而言，涉及对患 有非24小时紊乱（非-24)的人员的昼夜节律的引导（entrainment)。
技术介绍
主生物钟控制显示日常节律的生理机能、行为和新陈代谢的许多方面（包括睡 眠-觉醒循环、体温、警觉和应变、代谢节律和展现昼夜波动的某些激素）的时机。从视交 叉上核（SCN)的输出控制许多内分泌节律，包括通过松果腺的褪黑素分泌的节律，以及通 过作用于下丘脑、垂体和肾上腺对皮质醇分泌的控制。位于SCN中的这种主生物钟自发地 产生大约24. 5小时的节律。这些非24小时的节律每天通过光被同步至24小时昼夜循环， 光是主要的环境时间暗示，其通过视网膜中的特化细胞检测到并经由视网膜-下丘脑束传 送至SCN。大多数完全失明的患者无法检测到此光信号，导致无法每日重设主生物钟并维持 对24小时计日的引导。 非24小时紊乱 非-24,也被称为非24小时睡眠-觉醒紊乱（N24HSWD)或非24小时紊乱，是一种影 响美国大约65, 000至95, 000人和欧洲140, 000人的罕见病适应症（orphan indication)。 非-24在个体（主要是没有光感知的失明个体）不能使他们的内源性昼夜节律起搏点与24 小时光/暗循环同步时出现。在没有光作为同步因子的情况下，且由于内时钟的时段一般 略长于24小时，患有非-24的个体经历其昼夜节律驱动，从而启动每日越来越晚的睡眠迁 延。患有非-24的个体具有反常的夜晚睡眠形式，伴随着难以在白天期间保持清醒。非-24 导致显著的损伤，并具有影响这些个体的社会和职业功能的慢性影响。 除了在期望时间的睡眠问题之外，患非-24的个体经受过度的日间困倦，其通常 导致日间小睡（napping)。 夜间睡眠不适和/或日间困倦不适的严重性是变化的，取决于个体生物钟相对于 其社交、工作或睡眠安排在循环中的位置。生物钟的自由运转（free running)导至大 约1至4个月的重复循环--昼夜节律循环，其中启动睡眠的昼夜节律驱动每日连续迁延 (平均约15分钟）直至所述循环自身重演。最初，当昼夜节律循环与24h昼夜循环变得不 同步时，患有非-24的个体难以启动睡眠。随着时间推移，这些个体的内在昼夜节律从与 24h昼夜循环的同步中发生180度转变，其逐渐使得在夜晚睡眠基本上不可能，并且导致日 间时间期间的极度困倦。 最终，个体的睡眠-觉醒循环渐与夜晚匹配，并且自由运转的个体能够在常规 或社会上可接受的时间内睡好。然而，内在昼夜节律和24小时昼夜循环之间的匹配仅是临 时的。除了周期性的夜间睡眠和日间困倦问题之外，此病况可造成体温和激素分泌的有害 日常偏移，可能引起代谢扰乱并且有时与抑郁症状和情绪病症相关联。 据估计，美国全盲人群中的50 %至75 % (大约65, 000至95, 000)患有非-24。此 病况还可影响有视力的人。然而，此类人群中很少有报道的情况，并且尚未得知总人群中 非-24的真实比例。 对于患有非_24的个体的根本治疗目的是将其昼夜节律引导或同步到与24小时 日适当的相位关系中，使得他们将在夜间具有增加的困倦度，而在日间内具有增加的清醒 度。 他司美掠 他司美琼是与两种高亲和力褪黑素受体Mel la (MTlR)和Mel lb (MT2R)特定结合的 昼夜节律调节剂。这些受体以高密度存在于大脑的视交叉上核（SCN)中，其可负责同步睡 眠/觉醒循环。他司美琼在先前的临床研究中据显示可改善睡眠参数，其模拟了昼夜节律 生物钟的去同步作用。他司美琼迄今为止已在数百个个体中进行了研究，并且显示了良好 的耐受性特征。
技术实现思路
本专利技术的实施方式涉及以下发现：他司美琼可用于治疗患者体内自由运转的昼夜 节律（包括光感损伤的患者，例如，失明患者），所述患者中的这种自由运转的昼夜节律自 身表现为非-24。 本专利技术的实施方式进一步涉及决定人昼夜节律（τ)的方法的专利技术，还涉及这种 方法在处理自由运转的昼夜节律中的应用。 本专利技术的实施方式进一步涉及治疗存在非-24症状（具体而言例如，每日延后的 睡眠、反常的夜间睡眠模式和/或难以在日间保持清醒）的对象，所述非-24症状在许多情 况中导致显著的损伤，并具有影响这些个体的社会和职业功能的慢性效应，以及慢性失调 的负面健康效应。 因此，在说明性的实施方式中，本专利技术包括测定人体对象中的昼夜节律时段（τ) 的方法，所述方法包括： a)在多个定期的采集区间（Cl)中的每个期间从患者处采集至少一个生物样品， 所述采集区间处于至少两个采集节段之间，每个采集节段持续至少48小时； b)如果在每个CI期间采集了多个生物样品，则可选地将在给定CI内采集的所有 样品物理汇集，并且在此情况下，指定每个CI的采集时间点； C)测量每个样品或汇集的样品中的褪黑素或褪黑素替代物的量（绝对值或浓 度）； d)可选地将每个采集时间点处的褪黑素或褪黑素替代物的量转变为生产速率； e)分析每个采集时间点处的褪黑素或褪黑素替代物的量或者褪黑素或褪黑素替 代物的生产速率以制成患者每日褪黑素或褪黑素替代物的量或其产生的循环（包括峰值 期）的模型； f)将系列的峰值期测定值拟合为加权线性回归模型以便确定τ，其中τ = 24+ 斜率。 进一步说明性的实施方式是治疗呈现非-24症状的人类患者的方法，所述方法包 括通过上述的以及在下面进一步描述的方法测定患者的τ，如果患者的τ比24小时长，则 通过对患者每日内部施用有效量的褪黑素激动剂而治疗所述患者。 【附图说明】 图1是基于aMT6s分析测定为不具有自由运转的昼夜节律的患者的患者报告实 例。 图2是基于aMT6s分析测定为具有自由运转的昼夜节律的患者的患者报告实例。 图3是基于皮质醇分析测定为不具有自由运转的昼夜节律的患者的患者报告实 例。 图4是基于皮质醇分析测定为具有自由运转的昼夜节律的患者的患者报告实例。 图5显示他司美琼及其一些代谢物的代谢途径。 图6-11显示共同施用他司美琼和氟伏沙明分别对他司美琼、M9代谢物、Mll代谢 物、M12代谢物、M13代谢物和M14代谢物的浓度的影响的图。 图12-17显示吸烟分别对他司美琼、M9代谢物、Mll代谢物、M12代谢物、M13代谢 物和M14代谢物的浓度的影响的图。 【具体实施方式】 他司美琼的化学名称为：反式-N-[[2_(2,3-二氢苯并呋本文档来自技高网...

【技术保护点】
测定人体对象中的昼夜节律时段(τ)的方法，所述方法包括：a)在多个定期的采集区间(CI)中的每个期间从患者处采集至少一个生物样品，所述采集区间处于至少两个采集节段之间，每个所述采集节段持续至少48小时；b)如果在每个CI期间采集了多个生物样品，则可选地将在给定CI内采集的所有样品物理汇集，并且在此情况下，指定每个CI的采集时间点；c)测量每个样品或汇集的样品中的褪黑素或褪黑素替代物的量(绝对值或浓度)；d)可选地将每个采集时间点处的褪黑素或褪黑素替代物的量转变为生产速率；e)分析每个采集时间点处的褪黑素或褪黑素替代物的量或者褪黑素或褪黑素替代物的生产速率以制成患者的循环的模型，所述循环包括峰值期且为每日的褪黑素或褪黑素替代物的量或者褪黑素或褪黑素替代物的生产的循环；f)将系列的峰值期测定值拟合为加权线性回归模型以便确定τ，其中τ＝24+斜率。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.26 US 61/590,974;2012.04.30 US 61/640,067;1. 测定人体对象中的昼夜节律时段（T)的方法，所述方法包括： a) 在多个定期的采集区间（CI)中的每个期间从患者处采集至少一个生物样品，所述 采集区间处于至少两个采集节段之间，每个所述采集节段持续至少48小时； b) 如果在每个CI期间采集了多个生物样品，则可选地将在给定CI内采集的所有样品 物理汇集，并且在此情况下，指定每个CI的采集时间点； c) 测量每个样品或汇集的样品中的褪黑素或褪黑素替代物的量（绝对值或浓度）； d) 可选地将每个采集时间点处的褪黑素或褪黑素替代物的量转变为生产速率； e) 分析每个采集时间点处的褪黑素或褪黑素替代物的量或者褪黑素或褪黑素替代物 的生产速率以制成患者的循环的模型，所述循环包括峰值期且为每日的褪黑素或褪黑素替 代物的量或者褪黑素或褪黑素替代物的生产的循环； f) 将系列的峰值期测定值拟合为加权线性回归模型以便确定t，其中t=24+斜率。2. 权利要求1所述的方法，其中，在e)中，对每个采集时间点处的褪黑素或褪黑素替代 物的量或者褪黑素或褪黑素替代物的生产速率进行余弦分析，以制成患者的循环的模型， 所述循环包括峰值期且为每日的褪黑素或褪黑素替代物的量或者褪黑素或褪黑素替代物 的生产的循环。3. 权利要求1所述的方法，其中褪黑素量通过测量褪黑素替代物的量间接测量，所述 替代物是aMT6s。4. 权利要求2所述的方法，其中褪黑素量通过测量褪黑素替代物的量间接测量，所述 替代物是aMT6s。5. 权利要求4所述的方法，其中所述生物样品是尿液，将给定的CI期间采集的所有尿 液物理汇集，并且将所述CI的中点指定为该CI的采集时间点。6. 权利要求5所述的方法，其中觉醒时间期间的每个CI为4小时并且睡眠时间是单 个CI，条件是样品不在每个采集节段的第一个四小时时段内采集，或者如果在所述第一个 四小时时段内采集则不用于t的测定。7. 权利要求6所述的方法，其中每个CI的所述采集时间点被限定为紧挨在给定CI之 前的CI中的最后一次尿排空与给定CI中最后一次尿排空的时间之间的中点。8. 前述权利要求任意一项所述的方法，其中有4个采集节段。9. 前述权利要求任意一项所述的方法，其中每个采集节段内有48小时。10. 前述权利要求任意一项所述的方法，其中采集节段是每周一次的。11. 前述权利要求任意一项所述的方法，其中褪黑素或褪黑素替代物的量以绝对单位 或浓度单位进行测量。12. 前述权利要求任意一项所述的方法，其中所述生物样品中褪黑素或褪黑素替代物 的量作为aMT6s浓度（质量/体积）与生物样品体积的乘积而确定。13. 前述权利要求任意一项所述的方法，其中褪黑素或褪黑素替代物生产速率作为在 每个CI期间产生和采集的褪黑素或褪黑素替代物的质量除以CI的持续时间而确定。14. 权利要求13所述的方法，其中所述生产速率表述为重量/时间，例如，ng/hr。15. 前述权利要求任意一项所述的方法，其中在时钟变化到夏令时（DST)或从夏令时 变回的当天不采集样品，并且如果所述采集阶段跨越时钟时间的变化，则出于报告目的酌 情将所有采集时间点转化为当地标准时间以便计算，并且随后转化回DST或标准时间。16. 前述权利要求任意一项所述的方法，其中由所述患者将样品采集在样品采集容器 内并且将其提供到实验室以便进行分析。17. 权利要求16所述的方法，其中所述患者在事先固定至所示采集容器或由所述患者 贴附至所述采集容器上的标签上记录每个样品采集的日期和时间。18. 权利要求16所述的方法，其中通过时间戳计时器将每次采集的日期和时间打印到 所述标签上。19. 权利要求16、17或18所述的方法，其中所述生物样品是尿液，并且通过测量aMT6s 的量间接测量褪黑素量，并且其中如果尿液采集或其记录是不完整的，则： ⑴当患者未能标记排空的时间戳时，如果在一个CI内有多次具有时间戳的排空，则 不米取行动； (ii) 如果在CI内只有一次排空，并且所述患者不能回忆起该次排空的时间，则将整个 48小时采集节段从分析中排除并且执行额外的采集节段； (iii) 如果排空物被所述患者丢弃但排空的时间已知，则从与该CI相关的总持续时间 中减去与该次排空相关的持续时间（该次排空的时间减前次排空的时间）并且用修正的持 续时间计算aMT6s生产速率，但是如果丢弃的样品是给定CI内的第一个或最后一个样品， 则将在不考虑该样品的情况下计算该CI的中点； 条件是，如果任意一个采集节段可获得的样品少于4个，则不测定该采集节段的峰值 期。20. 前述权利要求任意一项所述的方法，其中通过固相提取从汇集的尿样中提取 aMT6s，将提取物蒸干，然后将残留物用溶剂复原，并且通过HPLC-MS分析溶液。21. 治疗呈现非-24症状的人类患者的方法，所述方法包括通过权利要求1所述的方法 测定患者的t，并且如果所述患者的t比24小时长，则通过对所述患者每日内部施用有效 量的褪黑素激动剂而治疗所述患者。22. 权利要求21所述的方法，其包括：如果所述患者的t比24小时长，则； (i) 通过将t添加至最终采集节段的第2日以及其后每日，预测最终采集节段的所述 第2日之后30日的每天的患者峰值期，并且 (ii) 在下一个随后的昼夜节律循环期间，在最佳治疗启动日当晚或最佳治疗启动窗口 内某晚开始，通过在睡眠时间之前对所述患者每日内部施用有效量的他司美琼而治疗所述 患者。23. 权利要求21或22所述的方法，其中所述褪黑素激动剂使MT1R和MT2R激动。24. 权利要求23所述的方法，其中所述褪黑素激动剂对于MT2R比对于MT1R具有更大 的亲和力。25. 权利要求23所述的方法，其中所述褪黑素激动剂是他司美琼或他司美琼的活性代 谢物，或者他司美琼的活性代谢物的药学上可接受的盐。26. 权利要求23、24或25所述的方法，其中所述患者是光感损伤的（LPI)患者。27. 权利要求26所述的方法，其中所述患者是失明患者。28. 权利要求24所述的方法，其中所述褪黑素激动剂具有小于约2小时的，所述方 法包括每日一次在目标睡眠时间之前约〇. 5小时至1. 5小时施用药用活性成分。29. 权利要求24所述的方法，其中所述药用活性成分是他司美琼，并且每日一次在目 标睡眠时间之前约0. 5小时至1. 5小时口服地施用所述他司美琼。30. 权利要求29所述的方法，其中施用的他司美琼的量是每日10mg至100mg。31. 权利要求30所述的方法，其中施用的他司美琼的量是每日20mg至50mg。32. 权利要求30所述的方法，其中所述他司美琼在所述目标睡眠时间之前约1小时施 用。33. 前述权利要求21至32任意一项所述的方法，其中在所述患者的泌尿aMT6s峰值期 据预计在目标觉醒时间之前约5. 5小时至目标觉醒时间之后约2. 5小时之内的当天进行治 疗。34. 权利要求21至33任意一项所述的方法，其进一步包括：在至少一个完整昼夜节律 循环的治疗时段之后，如下对引导进行评估： ⑴如果t〈24. 1小时，并且95%置信区间跨越24. 0小时，则认为所述患者被引导至 了 24小时计日； (ii) 如果最后两个峰值期估算值在目标范围内，即，距最佳峰值期的-2小时至+6小 时，并且这两个峰值期的标准偏差重叠，则进行额外的生物样品采集并基于最后三个峰值 期估算值（原始的两个+所述额外的）重新计算t，如果t〈24. 1小时，并且95%置信区 间跨越24.0小时，则认为患者被引导至了 24小时计日； (iii) 如果t> = 24. 1小时或者95%置信区间不跨越24. 0小时，则重新测试所述患 者。35. 权利要求21至34任意一项所述的方法，其中褪黑素量通过测量褪黑素替代物的量 间接测量，所述替代物是aMT6s。36. 权利要求35所述的方法，其中所述生物样品是尿液，将给定的CI期间采集的所有 尿液物理汇集，并且将所述CI的中点指定为该CI的采集时间点。37. 权利要求36所述的方法，其中觉醒时间期间的每个CI为4小时并且睡眠时间是单 个CI，条件是样品不在每个采集节段的第一个四小时时段内采集，或者如果在每个采集节 段的第一个四小时时段内采集则不用于t的测定。38. 权利要求37所述的方法，其中每个CI的采集时间点被限定为紧挨在给定CI之前 的CI中的最后一次尿排空与给定CI中最后一次尿排空的时间之间的中点。39. 前述权利要求任意一项所述的方法，其中有4个采集节段。40. 前述权利要求任意一项所述的方法，其中每个采集节段内有48小时。41. 前述权利要求任意一项所述的方法，其中采集节段是每周一次的。42. 前述权利要求任意一项所述的方法，其中最佳治疗启动日是据预测当晚的褪黑素 或褪黑素替代物峰值期发生在最佳峰值期时间或其附近的当天。43. 权利要求42所述的方法，其中所述最佳峰值期时间是据预计aMT6s峰值期为最接 近且不迟于所述患者目标觉醒时间之前约3. 5小时的时间。44. 前述权利要求任意一项所述的方法，其中最佳治疗启动窗口包括最佳治疗启动日 以及：(a)紧接在后的数日，此数日期间据预测褪黑素（...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·M·德雷斯曼，L·W·利卡梅勒，M·H·波利梅洛伯罗斯，
申请(专利权)人：万达制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US