支化聚合物制造技术

本发明专利技术涉及支化聚合物，所述支化聚合物包括支撑部分和共价连接至所述部分并且从所述部分扩展的至少三个嵌段共聚物链，其中：(i)至少三个嵌段共聚物链的每一个包括(a)共价连接至亲水性聚合物嵌段的阳离子聚合物嵌段，或(b)共价连接至疏水性聚合物嵌段的阳离子聚合物嵌段，所述疏水性聚合物嵌段共价连接至亲水性聚合物嵌段；以及(ii)与每一个所述嵌段共聚物链相关的所述共价连接中的至少一个是可生物降解的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】支化聚合物
本专利技术总体涉及支化聚合物。更具体地，本专利技术涉及具有至少三个嵌段共聚物臂 的聚合物。聚合物尤其适合用于与核酸分子形成复合物（complex)，因此将本专利技术描述为强 调这种应用会是方便的。然而，应该理解的是，聚合物可以用于各种其他应用中。因此，本 专利技术还涉及核酸分子和聚合物的复合物，涉及这些复合物在将核酸分子递送到细胞的方法 中的用途，并且涉及沉默基因表达的方法。本专利技术进一步涉及聚合物在保护核酸分子免于 酶降解的方法中的用途，并且涉及用于制备聚合物的试剂。
技术介绍
支化聚合物（branched polymer)是本领域中已知的一种聚合物类型，包括支撑部 分，例如，附接至少三个聚合物链的原子或分子。至少三个聚合物链可以被称为支化聚合物 的臂（arm)。支化聚合物的具体类型包括星形聚合物、梳形聚合物、刷状聚合物和树枝状 大分子。与线性聚合物相比，这种聚合物结构提供了不同的物理和化学特性，并且因此具有 可观的理论和实际利益。 支化聚合物的特性在很大程度上受它们的结构和组成的影响。通过它们的分子结 构的处理，已经发现支化聚合物表现出多种独特的特性，并且已经应用于多样化应用功能 中，例如，作为弹性体、表面活性剂和润滑剂。 因此，仍然存在机会用于研发出新型支化聚合物结构，其表现出适合进一步扩展 其用途的特性。
技术实现思路
因此，本专利技术提供了包含支撑部分和共价连接至所述部分并且从所述部分扩展 (延伸，extending)的至少三个嵌段共聚物链的支化聚合物，其中： (i)至少三个嵌段共聚物链中的每一个包括（a)共价连接至亲水性聚合物嵌段的 阳离子聚合物嵌段，或（b)共价连接至疏水性聚合物嵌段的阳离子聚合物嵌段，所述疏水 性聚合物嵌段共价连接至亲水性聚合物嵌段；并且 (ii)与每一个所述嵌段共聚物链相关的所述共价连接中的至少一个是可生物降 解的。 目前，已经发现，根据本专利技术的支化聚合物呈现出至少阳离子、亲水和可生物降解 特征的独特组合，当遭受生物降解环境时，使得它们能够进行实质性的结构转变。该结构转 变包括（i)整个嵌段共聚物链、（ii)部分嵌段共聚物链、或（iii)它们的组合的断裂（在 存在于至少三个嵌段共聚物链的每一个中的可生物降解的共价连接处）。 在只有部分嵌段共聚物链断裂时，支化聚合物可以释放亲水性聚合物嵌段、阳离 子聚合物嵌段、或疏水性聚合物嵌段（当存在时），或当所有三个这样的聚合物嵌段存在于 链中时，（释放）这些聚合物嵌段中的两个的组合。 来自于支化聚合物链或其部分的损失（loss)有利地促进聚合物特性的改变，如 其亲水、疏水、和/或阳离子特性。支化聚合物的分子量也当然会减小。 在一个实施方式中，将至少三个嵌段共聚物链连接至支撑部分的每一个共价连接 都是可生物降解的。 通过适当选择可生物降解的共价连接，可以设计支化聚合物以在特定的生物降解 环境中经历特定的结构转变。例如，可以设计支化聚合物以形成具有核酸分子的复合物，其 中，在复合物进行转染时，支化聚合物的所有或部分链在可生物降解的共价连接处断裂。细 胞内支化聚合物的这种结构转变可以提供核酸分子增强的可用性并且也促进支化聚合物 (或它的残基）的代谢和清除。 由于链的嵌段本质，根据本专利技术的支化聚合物可以有利地被定制-设计以适合多 种应用。通过选择形成链的至少适当的阳离子和亲水嵌段，例如，可以设计支化聚合物以有 效且高效地与核酸分子形成复合物。 因此，本专利技术还提供了包括支化聚合物和核酸分子的复合物，支化聚合物包括支 撑部分和共价连接至所述部分并且从所述部分扩展的至少三个嵌段共聚物链，其中： (i)至少三个嵌段共聚物链中的每一个包括（a)共价连接至亲水性聚合物嵌段的 阳离子聚合物嵌段，或（b)共价连接至疏水性聚合物嵌段的阳离子聚合物嵌段，所述疏水 性聚合物嵌段共价连接至亲水性聚合物嵌段；并且 (ii)与每一个所述嵌段共聚物链相关的所述共价连接中的至少一个是可生物降 解的。 在这种背景下，将要理解的是，复合物本身来自支化聚合物和核酸分子之间。 支化聚合物可以与多种核酸分子形成稳定复合物，得到的复合物提供了核酸分子 向多种细胞类型的改善的转染。支化聚合物，当处于复合物形式时，也已经被发现对核酸分 子提供良好保护以防止酶降解。 由于它们的嵌段特性，可以有利地定制设计支化聚合物的每个臂以提供与给定的 核酸分子的有效复合和/或提供给定细胞类型的核酸分子的有效转染。支化聚合物也可以 有利地被定制设计以结合将复合物引入选择的靶细胞类型的靶向配体。 在一个实施方式中，至少三个嵌段共聚物链中的每一个包括共价连接至亲水性聚 合物嵌段的阳离子聚合物嵌段。在这种情况下，嵌段共聚物链可以方便地被称为具有A-B 二嵌段结构，其中，A代表亲水性聚合物嵌段，以及B代表阳离子聚合物嵌段。进一步的聚合 物嵌段，如疏水性聚合物嵌段，可以共价连接至阳离子聚合物嵌段或亲水性聚合物嵌段。在 这种情况下，嵌段共聚物链可以方便地被称为具有A-B-C或C-A-B三嵌段结构，其中，A代 表亲水性聚合物嵌段，B代表阳离子聚合物嵌段，以及C代表另外的聚合物嵌段，如疏水性 聚合物嵌段。 在另一个实施方式中，至少三个嵌段共聚物链中的每一个包括两个亲水性聚合物 嵌段和一个阳离子聚合物嵌段，其中，阳离子聚合物嵌段（i)位于两个亲水性聚合物嵌段 之间，并且（ii)共价连接至两个亲水性聚合物嵌段的每一个。在这种情况下，嵌段共聚物 链可以方便地被称为具有A-B-A三嵌段结构，其中，每一个A可以相同或不同，并且代表亲 水性聚合物嵌段，以及B代表阳离子聚合物嵌段。 在一个进一步的实施方式中，至少三个嵌段共聚物链中的每一个包括一个亲水性 聚合物嵌段和两个阳离子聚合物嵌段，其中，亲水性聚合物嵌段（i)位于两个阳离子聚合 物嵌段之间，并且（ii)共价连接至两个阳离子聚合物嵌段的每一个。在这种情况下，嵌段 共聚物链可以方便地被称为具有B-A-B三嵌段结构，其中，每一个B可以相同或不同，并且 代表阳离子聚合物嵌段，以及A代表亲水性聚合物嵌段。 在另一个实施方式中，至少三个嵌段共聚物链中的每一个包括共价连接至疏水性 聚合物嵌段的阳离子聚合物嵌段，疏水性聚合物嵌段自身共价连接至亲水性聚合物嵌段。 在这种情况下，嵌段共聚物臂可以方便地被称为具有B-C-A三嵌段结构，其中，B代表阳离 子聚合物嵌段，C代表疏水性聚合物嵌段，并且A代表亲水性聚合物嵌段。 本专利技术还提供了将核酸分子递送至细胞的方法，所述方法包括： (a)提供包括支化聚合物和核酸分子的复合物，支化聚合物包括支撑部分和共价 连接至所述部分并且从所述部分扩展的至少三个嵌段共聚物链，其中： (i)至少三个嵌段共聚物链中的每一个包括（a)共价连接至亲水性聚合物嵌段的 阳离子聚合物嵌段，或（b)共价连接至疏水性聚合物嵌段的阳离子聚合物嵌段，所述疏水 性聚合物嵌段共价连接至亲水性聚合物嵌段；并且 (ii)与每一个所述嵌段共聚物链相关的所述共价连接中的至少一个是可生物降 解的；以及 (b)将复合物递送至细胞。 在一个实施方式中，将核酸分子递送至本文档来自技高网...

【技术保护点】
支化聚合物，包括支撑部分和共价连接至所述部分并且从所述部分扩展的至少三个嵌段共聚物链，其中：(i)所述至少三个嵌段共聚物链的每一个包括(a)共价连接至亲水性聚合物嵌段的阳离子聚合物嵌段，或(b)共价连接至疏水性聚合物嵌段的阳离子聚合物嵌段，所述疏水性聚合物嵌段共价连接至亲水性聚合物嵌段；以及(ii)与每一个所述嵌段共聚物链相关的所述共价连接中的至少一个是可生物降解的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.02.03 AU 20129003961. 支化聚合物，包括支撑部分和共价连接至所述部分并且从所述部分扩展的至少三个 嵌段共聚物链，其中： (i) 所述至少三个嵌段共聚物链的每一个包括（a)共价连接至亲水性聚合物嵌段的阳 离子聚合物嵌段，或（b)共价连接至疏水性聚合物嵌段的阳离子聚合物嵌段，所述疏水性 聚合物嵌段共价连接至亲水性聚合物嵌段；以及 (ii) 与每一个所述嵌段共聚物链相关的所述共价连接中的至少一个是可生物降解的。2. 根据权利要求1所述的支化聚合物，其中，所述至少三个嵌段共聚物链中的每一个 包括共价连接至亲水性聚合物嵌段的阳离子聚合物嵌段。3. 根据权利要求1所述的支化聚合物，其中，所述至少三个嵌段共聚物链中的每一个 包括两个亲水性聚合物嵌段和一个阳离子聚合物嵌段，其中，所述阳离子聚合物嵌段（i) 位于两个亲水性聚合物嵌段之间，并且（ii)共价连接至所述两个亲水性聚合物嵌段的每 一个。4. 根据权利要求1所述的支化聚合物，其中，所述至少三个嵌段共聚物链中的每一个 包括一个亲水性聚合物嵌段和两个阳离子聚合物嵌段，其中，所述亲水性聚合物嵌段（i) 位于两个阳离子聚合物嵌段之间，并且（ii)共价连接至所述两个阳离子聚合物嵌段的每 一个。5. 根据权利要求1所述的支化聚合物，其中，所述至少三个嵌段共聚物链中的每一个 包括共价连接至疏水性聚合物嵌段的阳离子聚合物嵌段，所述疏水性聚合物嵌段本身共价 连接至亲水性聚合物嵌段。6. 根据权利要求1至5中任一项所述的支化聚合物，其中，所述至少三个嵌段共聚物链 中的每一个通过可生物降解的共价连接而各自共价连接至所述支撑部分。7. 根据权利要求1至6中任一项所述的支化聚合物，其中，（i)与可生物降解的所述嵌 段共聚物链中的每一个相关的所述共价连接中的至少一个是包括选自以下的一种或多种 官能团的生物可降解的连接部分：酯、酸酐、碳酸酯、过氧化物、过氧酯、磷酸酯、硫酯、脲、硫 尿烷、醚、二硫化物、氨基甲酸酯（尿烷）和硼酸酯，并且（ii)所述一种或多种官能团的生 物降解引起所述共价连接断裂。8. 根据权利要求1所述的支化聚合物，具有由式（A7)或（A8)表示的结构：其中，SM代表所述支撑部分，LM代表连接部分，A代表亲水性聚合物嵌段，B代表阳离 子聚合物嵌段，每个X独立地是〇或1，并且V是大于或等于3的整数，使得（i) A、B，可选地 与LM-起，代表所述支化聚合物的嵌段共聚物臂，并且（ii)在所述至少3个嵌段共聚物臂 的每一个中，至少一个X = 1，并且与X = 1相关的所述LM是共价连接A与B的可生物降解 的连接部分。9. 一种包括支化聚合物和核酸分子的复合物，所述支化聚合物包括支撑部分和共价连 接至所述部分并且从所述部分扩展的至少三个嵌段共聚物链，其中 ： (i)所述至少三个嵌段共聚物链中的每一个包括（a)共价连接至亲水性聚合物嵌段的 阳离子聚合物嵌段，或（b)共价连接至疏水性聚合物嵌段的阳离子聚合物嵌段，所述疏水 性聚合物嵌段共价连接至亲水性聚合物嵌段；并且 (ii)与每一个所述嵌段共聚物链相关的所述共价连接中的至少一个是可生物降解的。10. 根据权利要求9所述的复合物，其中，所述阳离子聚合物嵌段包括约5至约200个 各自包括正电荷的单体残基单元。11. 根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕蒂拉贾·阿拉奇拉格·古纳蒂拉克，特蕾西·米歇尔·欣顿，汤华燊，马克·莱斯利·蒂泽德，
申请(专利权)人：联邦科学和工业研究组织，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU