阿坎酸制剂、其使用方法及包含阿坎酸制剂的组合技术

本文公开的实施方式大体涉及阿坎酸制剂、使用该制剂的方法、使用该制剂与至少一种其它药物的组合的方法、以及包括该制剂和至少一种其它药物诸如精神抑制药(抗精神病药)和/或抗抑郁药的组合产品和组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】阿坎酸制剂、其使用方法及包含阿坎酸制剂的组合 相关申请的交叉引用 本申请根据美国法典第35条第119(e)款，要求于2011年12月2日提交的美国 临时申请第61/566, 550号以及于2012年5月18日提交的美国临时申请第61/649, 137 号的优先权的利益，这两个美国临时申请的名称均为METHODS OF USING ACAMPR0SATE FORMULATIONS AND ⑶MP0SITI0NS COMBINING ACAMPROSATE FORMULATIONS WITH NEUROLEPTIC DRUGS，它们各自据此通过引用方式以其整体并入本文并且被认为是本说明 书的一部分。 背景 领域 本文公开的实施方式大体涉及阿坎酸的改进制剂（N-乙酰基高牛磺酸钙）的使用 方法以及涉及包含与阿坎酸的改进制剂组合的药物诸如精神抑制药（抗精神病药）和/或 抗抑郁药的组合物及该组合物的用途。 相关抟术的描沭 阿坎酸（N-乙酰基高牛磺酸钙）是氨基酸牛磺酸的衍生物的钙盐。已知它促进 GABA-A神经传递并且调节对NMDA-型谷氨酸受体和某些种类的代谢型谷氨酸受体两者的 刺激的神经元响应。具体地，它降低电压操作的钙通道对通过谷氨酸的高水平刺激的响应。 (Wilde&Wagstaff，Drugs53 :1039-53,1997)。阿坎酸在临床上被用于治疗有节制的酗酒者 以降低或抑制对酒精的渴望。某些美国专利（如，美国专利第6, 057, 373号、第6, 294, 583 号、第6, 391，922号、第6, 689, 816号和第7, 498, 361号；其中的每个通过引用方式以其整 体并入本文）描述了阿坎酸用于治疗神经精神障碍的用途，所述神经精神障碍包括迟发性 运动障碍及由患者对精神抑制（抗精神病）药的长期暴露而诱导的其它运动障碍、图雷特 综合症以及精神障碍诸如创伤后应激障碍（PTSD)和强迫性精神障碍（OCD)。 概述 阿坎酸是具有高溶解度和低渗透性的化合物-根据生物制药分类系统（BCS)是 III类。BCS的III类化合物的生物利用度趋向于是低的，因为这样的化合物的吸收经由扩 散而发生-因为低渗透率，所以这种扩散是缓慢的并且是效率低的-或者因为这样的化合 物的吸收经由肠粘膜细胞的膜中的专门的转运蛋白而发生-所述专门的转运蛋白可能是 不存在的，可能不充分地结合化合物，或者可能是易于饱和的，意味着零级动力学。 本文的一些实施方式涉及阿坎酸的药代动力学（PK)被改变的方法和组合物。阿 坎酸的PK可被改变，例如，当阿坎酸被配制用于通过胃滞留（GR)递送系统而控释-固态剂 量形式，其保留在胃中几小时，在该时间内制剂逐渐地将阿坎酸释放到胃环境中。 存在用于产生GR递送系统的一些不同的方法；在过去几年中它们被描述于综述 文章中（不是穷尽性的或限制性的列表），例如，Pharmainfo. net，第6卷，第1期，2008年2 月 3 日；Garg S和Sharma S,Gastroretentive Drug Delivery System,Business Briefing, Pharmatech2003， Nayak AK， Maji R， Das B, Gastroretentive Drug Delivery Systems, a Review, Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research，第 3 卷，第 I 号， 2010,1月-3月，第1-10页；其中的每个通过引用方式以其整体并入本文。这些系统均可被 应用于阿坎酸。它们的效果是通常在几小时内将药物以可控速率递送至邻近的十二指肠。 本文所描述的一些实施方式是基于与利用诸如GR制剂技术的技术配制阿坎酸相 关的益处的发现。不受限于此，在使用这样的制剂时发现的改变PK的两个实际益处是较 低频率给药的效力和关于C max的剂量依赖性副作用的避免，GR制剂的Cmax比含有相同量的 阿坎酸的速释（IR)制剂的C max低。额外的非限制性益处是药物的对于其临床适应症的较 低的总口服剂量的可能的效力。此外，甚至在GR系统不提供较大的生物利用度的实施方式 中-即，对于给定的口服剂量来说较大的时间-浓度曲线下面积（AUC)-其可通过增加靶位 点的滞留时间来增加口服剂量的效力，在靶位点的滞留时间时浓度超过效力的最低阈值。 本文所描述的实施方式大体涉及阿坎酸及其它阿坎酸盐或其它相关化合物的改 进制剂的用途。一些特定的实施方式涉及基于胃滞留（GR)递送系统的制剂。一些实施方 式涉及阿坎酸的改进制剂的利用迄今为止未知为有效的剂量和剂量方案治疗神经精神障 碍的用途，神经精神障碍包括迟发性运动障碍。这些剂量和剂量方案可提供较大的便利性 和较大的治疗耐受性，且因此由于较好的治疗依从性和足以更加完全地缓解症状的剂量耐 受性而提供较大的治疗效力。 在一些方面中，改进的制剂可被用于治疗多种疾患，诸如以上以及本文别处所列 的那些，且阿坎酸的每日总剂量小于1克，例如，以每天一次或每天两次的方案给予。这与 在此之前描述的目前销售的肠衣阿坎酸片的治疗用途形成对比。这些必须以对治疗酒精中 毒有效的每天2克或更多克的剂量给予，通常以每天三次的方案，并且许多患者需要多于2 克或更多克以获得症状的缓解。 较低剂量的效力不必是基于与目前销售的肠衣制剂的较高剂量生物等效的改进 的制剂。实际上，在一些实施方式中，由新制剂的较低剂量产生的总AUC可以等于或明显低 于利用目前销售的制剂的通常剂量产生的那些，并且在一些实施方式中，由新制剂产生的 Cmax可以低于利用目前销售的制剂以具有同等效力的剂量产生的Cmax。 一些实施方式还涉及阿坎酸与第一代精神抑制（抗精神病）药、第二代精神抑制 药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI)、5_羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI) 或止吐药胃复安的改进制剂的组合物及其固定剂量组合的使用。例如，由改进的制剂可能 产生的降低的剂量和给药频率可使配制阿坎酸和其它药物诸如第一代精神抑制药的固定 剂量组合是可行的。与例如精神抑制药的固定剂量组合可提供对精神病的有效的治疗，具 有比使用第二代精神抑制药所看到的低的代谢副作用的风险，比使用单独给予的第一代和 第二代精神抑制药所看到的低的迟发性运动障碍的风险，并且出乎意料地，与单独给予的 第一代精神抑制药相比具有对精神症状的增加的缓解。 一些实施方式涉及从IOOmg至小于1克（例如，800mg)的阿坎酸与来自例如第二 类的药物的组合，其中第二药物以在其通常剂量范围的下端的一半到其剂量范围的上端的 范围内的剂量给予。组合丸剂可以例如一天一次或一天两次被给予以治疗神经精神障碍。 如所注意到的，一些实施方式涉及与第二药物诸如例如精神抑制药物组合的阿坎 酸的组合。包括与阿坎酸的改进制剂组合的第一代或第二代精神抑制药的固定剂量的组合 物可被用于利用例如精神抑制药或胃复安治疗障碍的任一种，包括精神分裂症、情感性分 裂障碍、两极型障碍、重性抑郁、妄想性障碍、器质性精神病、发狂烦乱，或恶心和呕吐。它们 可为了这一目的以每天一次或每天两次的方案（或者，如果希望的话，更多次本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗神经精神障碍的方法，所述方法包括向需要其的患者施用每日总剂量小于1000mg的阿坎酸，其中所述阿坎酸每日施用一次或两次以达到所述每日总剂量，并且被施用的阿坎酸在组合物中，所述组合物被配制成在4‑8小时的时间内在接受者的胃中以控制速率释放所述阿坎酸的至少50％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.02 US 61/566,550;2012.05.18 US 61/649,1371. 一种治疗神经精神障碍的方法，所述方法包括向需要其的患者施用每日总剂量小于 lOOOmg的阿坎酸，其中所述阿坎酸每日施用一次或两次以达到所述每日总剂量，并且被施 用的阿坎酸在组合物中，所述组合物被配制成在4-8小时的时间内在接受者的胃中以控制 速率释放所述阿坎酸的至少50%。2. 如权利要求1所述的方法，其中所述组合物包括一种或多种胃滞留赋形剂、一种或 多种控释赋形剂，或一种或多种胃滞留赋形剂和一种或多种控释赋形剂。3. 如权利要求2所述的方法，其中所述一种或多种胃滞留赋形剂选自由以下组成的 组：非泡腾的漂浮赋形剂、泡腾的漂浮赋形剂、生物粘附赋形剂、粘膜粘附赋形剂、和磁性赋 形剂。4. 如权利要求2所述的方法，其中所述一种或多种控释赋形剂包括形成被涂覆的珠、 是渗透的、或者通过离子交换起作用的技术。5. 如权利要求1所述的方法，其中所述被施用的组合物被配制成达到比阿坎酸的速释 组合物的平均AUC大的阿坎酸的平均AUC，具有比速释组合物的C_小的阿坎酸的C_，和/ 或具有比速释组合物的T_长的阿坎酸的T_。6. 如权利要求2所述的方法，其中所述组合物包括Carbopol974P(卡波姆均聚物B 型）和羧甲基纤维素中的一种或多种。7. 如权利要求1所述的方法，其中所述阿坎酸每日施用一次。8. 如权利要求7所述的方法，其中所述被施用的阿坎酸是以350mg至900mg的剂量。9. 如权利要求7所述的方法，其中所述阿坎酸作为剂量形式的单一单位被施用。10. 如权利要求9所述的方法，其中所述剂量形式的单一单位是一个丸剂、一个片剂或 一个胶囊。11. 如权利要求7所述的方法，其中单一剂量形式具有小于1200mg的总重量。12. 如权利要求7所述的方法，其中所述阿坎酸作为剂量形式的多于一个单位被施用。13. 如权利要求12所述的方法，其中所述剂量形式的每个单位是丸剂、片剂或胶囊。14. 如权利要求1所述的方法，其中所述阿坎酸每日施用两次。15. 如权利要求14所述的方法，其中所述被施用的阿坎酸是剂量形式的一个或多个单 位，其中每个单位具有不超过1200mg的总重量。16. 如权利要求14所述的方法，其中在每次施用时递送的阿坎酸的剂量是200mg至 450mg〇17. 如权利要求14所述的方法，其中所述阿坎酸在每次施用时作为剂量形式的单一单 位被施用或者在每次施用时作为剂量形式的多于一个单位被施用。18. 如权利要求1所述的方法，还包括向进食状态的患者施用所述阿坎酸或者诱导患 者的进食状态。19. 如权利要求1所述的方法，其中所述神经精神障碍选自由以下组成的组：迟发性运 动障碍及由患者对精神抑制（抗精神病）药的慢性暴露而诱导的其它运动障碍、图雷特综 合症、创伤后应激障碍（PTSD)和强迫性精神障碍（0CD)。20. -种利用阿坎酸治疗迟发性运动障碍的方法，改进包括提供阿坎酸剂量形式每天 一次或两次，其中所述剂量形式包括50mg到500mg的阿坎酸，在施用时所述剂量形式将阿 坎酸在4至8小时的时间内以控制速率释放到患者的胃中，其中提供的阿坎酸的每日总剂 量小于lOOOmg。21. 如权利要求1-20中任一项所述的方法，还包括施用50mg至600mg的量的a-硫辛 酸。22. 如权利要求22所述的方法，其中所述a-硫辛酸是外消旋的a-硫辛酸、a-硫辛 酸的一种对映异构体富集的外消旋混合物或a-硫辛酸的对映异构体。23. 如权利要求22所述的方法，其中所述对映异构体是R对映异构体。24. 如权利要求22所述的方法，其中所述a-硫辛酸至少部分地在阿坎酸制剂的涂层 中。25. 如权利要求22-24中任一项所述的方法，其中所述阿坎酸被配制在胃滞留系统中。26. 如权利要求22-25中任一项所述的方法，其中所述制剂还包括被结合到胃滞留系 统中的a-硫辛酸。27. 如权利要求26所述的方法，其中所述胃滞留系统被设计为在摄取之后的第一小时 内释放所述a-硫辛酸。28. -种组合物，其包括小于900mg的剂量的阿坎酸，所述组合物被配制为将所述组合 物保持在接受者的胃中并且控制所述阿坎酸的释放持续足以在4小时的时间内将所述阿 坎酸的至少50%从所述组合物中释放到所述胃中并且足以在4小时至8小时的时间内以控 制速率释放阿坎酸的时间段，其中所述阿坎酸的至少90%在8小时内被释放。29. 如权利要求28所述的组合物，其中所述组合物包括胃滞留技术、控释技术、或胃滞 留技术和控释技术两者。30. 如权利要求29所述的组合物，其中所述一种或多种胃滞留赋形剂选自由以下组成 的组：非泡腾的漂浮赋形剂、泡腾的漂浮赋形剂、生物粘附赋形剂、粘膜粘附赋形剂和磁性 赋形剂。31. 如权利要求29所述的组合物，其中所述一种或多种控释赋形剂包括形成被涂覆的 珠、是渗透的、或者通过离子交换起作用的技术。32. 如权利要求28所述的组合物，其中所述组合物包括Carbopol974P(卡波姆均聚物 B型）和羧甲基纤维素中的一种或多种。33. 如权利要求28所述的组合物，其中所述组合物被配制为使得在施用给接受者之后 阿坎酸的平均AUC大于阿坎酸的速释组合物的平均AUC，阿坎酸的C_小于速释组合物的 Cmax，和/或阿坎酸的T_长于速释阿坎酸的T_。34. 如权利要求28所述的组合物，其中阿坎酸的剂量是在100mg至800mg之间。35. 如权利要求28所述的组合物，其中所述组合物被配制为片剂、丸剂或胶囊。36. 如权利要求28所述的组合物，还包括a-硫辛酸，其中所述a-硫辛酸是外消旋的 a-硫辛酸或者a-硫辛酸的R-对映异构体，并且a-硫辛酸的剂量在50mg和600mg之 间。37. 如权利要求36所述的组合物，其中所述a-硫辛酸至少部分地在所述组合物的涂 层中。38. 如权利要求36所述的组合物，其中所述a-硫辛酸被结合到胃滞留系统中。39. 如权利要求38所述的组合物，其中所述胃滞留系统被设计为在摄取之后的第一小 时内释放所述a-硫辛酸。40. -种治疗神经精神障碍的方法，所述方法包括向需要其的患者施用根据权利要求 28的组合物，其中被施用的阿坎酸的每日总剂量小于lOOOmg，其中所述组合物每日被施用 一次或两次以达...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜威霖，佛柏瑞，方刘纪礼，周三郎，黃大伟，林政德，
申请(专利权)人：思康脑侒股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US