【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疾病的T-细胞重定向双特异性抗体 相关申请的交叉引用 本申请根据美国法典第35篇第119条（e)款要求2012年8月14日提交的临时 美国专利申请61/682, 965 ;2012年12月4日提交的61/733,268和2013年4月3日提交 的61/807, 998的权益，每个优先权申请以引用的方式整体并入本文。 序列表 本申请含有序列表，所述序列表已以ASCII格式通过EFS-Web提交并且由此以引 用的方式整体并入本文。2013年8月9日创建的所述ASCII副本命名为IBC138W01_SL. txt 并且大小为49, 127字节。
本专利技术涉及使用T-细胞重定向复合物的组合物和方法。优选地，复合物包括双特 异性抗体，其具有针对T-细胞抗原的一个结合位点和针对在患病细胞或病原体上表达的 抗原的另一个结合位点。然而，在替代实施方案中，可利用不同类型的结合分子。在更优选 实施方案中，复合物制备为D0CK-AND-L0CK?复合物，其中使用来自人蛋白激酶A(PKA)调 控亚基的二聚化和停靠结构域（DDD)部分与来自AKAP(A-激酶锚定蛋白质）的锚定结构域 (AD)部分之间的结合相互作用来将组分连接在一起。然而，制造双特异性抗体复合物的其 它方法是已知的并且可使用。主题复合物可包括结合至在T细胞上表达的抗原，如⑶3的 一种或多种抗体或抗原结合抗体片段和结合至靶细胞上的抗原，如⑶19、⑶20、⑶22、⑶33、 ⑶66 e、EpCAM、HER2/neu、EGF受体或另一种肿瘤相关联抗原（TAA)或在不同患病细胞或致 病有机体上表达的...
【技术保护点】
一种治疗疾病的方法，其包括：a)向患有所述疾病的受试者施用T‑细胞重定向复合物以诱导T‑细胞介导的针对与所述疾病相关联的靶细胞的免疫响应；以及b)向所述受试者施用选自由以下组成的组的干扰素：干扰素‑α、干扰素‑β、干扰素‑λ1、干扰素‑λ2和干扰素‑λ3。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.08.14 US 61/682,965;2012.12.04 US 61/733,268;1. 一种治疗疾病的方法，其包括： a) 向患有所述疾病的受试者施用T-细胞重定向复合物以诱导T-细胞介导的针对与所 述疾病相关联的靶细胞的免疫响应；以及 b) 向所述受试者施用选自由以下组成的组的干扰素：干扰素-a、干扰素、干扰 素-M、干扰素-入2和干扰素-入3。2. 如权利要求1所述的方法，其进一步包括： c) 诱导T-细胞介导的针对与所述疾病相关联的靶细胞的细胞毒性免疫响应。3. 如权利要求1所述的方法，其中所述干扰素增加所述T-细胞重定向复合物的功效。4. 如权利要求3所述的方法，其中干扰素与T-细胞重定向复合物的组合比单独干扰素 和单独T-细胞重定向复合物更有效。5. 如权利要求1所述的方法，其中所述干扰素在所述T-细胞重定向复合物之前、同时 或之后施用。6. 如权利要求1所述的方法，其中所述干扰素以游离干扰素、聚乙二醇化干扰素、干扰 素融合蛋白质或偶联至抗体的干扰素形式来施用。7. 如权利要求1所述的方法，其中所述T-细胞重定向复合物包括针对在效应T细胞上 表达的抗原的至少一个结合位点和针对在靶细胞上表达的抗原的至少一个结合位点。8. 如权利要求7所述的方法，其中所述T-细胞重定向复合物是双特异性抗体，其包括 结合至在效应T细胞上表达的抗原的第一抗体部分和结合至在靶细胞上表达的抗原的第 二抗体部分。9. 如权利要求8所述的方法，其中所述第一和第二抗体部分选自由以下组成的组： scFv、Fab和dAb。10. 如权利要求8所述的方法，其中所述T-细胞重定向复合物包括：（i)偶联至来自AKAP蛋白质的AD(锚定结构域）部分的第一抗体部分；和（ii)偶联至来自蛋白激酶A(PKA) 调控亚基RIa、RI0、RIIa或RII0的DDD(二聚化和停靠结构域）部分的第二抗体部分； 其中所述DDD部分的两个拷贝形成二聚体，所述二聚体结合至所述AD部分的一个拷贝 以形成所述复合物。11. 如权利要求7所述的方法，其中所述祀细胞是B细胞、癌细胞或病原体细胞。12. 如权利要求7所述的方法，其中所述T-细胞抗原选自由以下组成的组：⑶2、⑶3、 CD4、CD5、CD6、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD69 和CD90。13. 如权利要求7所述的方法，其中所述T-细胞抗原是CD3。14. 如权利要求7所述的方法，其中所述靶细胞抗原选自由以下组成的组：AFP、a4 整联蛋白、B7、碳酸酐酶IX、补体因子Clq、Clr、Cls、C2a、C2b、C3、C3a、C3b、C4、C4a、C4b、 C5a、C5aR、C5b、C5、C6、C7、C8、C9n、CCCL19、CCCL21、CD1、CDla、CD2、CD3R、CD4、CD5、CD8、 CD11A、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD29、CD30、CD32b、 CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD46、CD52、CD54、CD55、CD59、CD64、CD66a-e、 CD67、CD70、CD74、CD79a、CD80、CD83、CD86、CD95、CD126、CD133、CD138、CD147、CD154、 CEACAM-5、CEACAM-6、CSAp、ED-B纤连蛋白、EGFR、EGP-1 (TROP-2)、EGP-2、ErbB2、因子H、 FHL-1、纤维蛋白、Flt-3、叶酸盐受体、糖蛋白Ilb/IIIa、gp41、gpl20、GRO-P、HLA-DR、 HM1. 24、HM1. 24、HMGB-1、缺氧诱导因子（HIF)、Ia、ICAM-l、IFN-a、IFN-P、IFN-y、IFN-入、 IgE、IGF-1R、IL-1、IL-IRa、IL-2、IL-4R、IL-6、IL-6R、IL-8、IL-13R、IL-15R、IL-15、IL-17、IL-17R、IL-18、IL-18R、IL-6、IL-8、IL-12、IL-15、IL-17、IL-18、IL-25、胰岛素样生长因 子-l(ILGF-l)、IP-10、Le(y)、脂多糖（LPS)、MAGE、MCP-l、mCRP、MIF、MIP-lA、MIP-lB、MUCl、 MUC2、MUC3、MUC4、MUC5ac、NCA-90、NCA-95、NF-kB、PIGF、PSMA、RANTES、T101、TAC、TAG-72、 腱生蛋白、Thomson-Friedenreich抗原、凝血酶、组织因子、Tn抗原、TNF-a、TRAIL受体（R1 和R2)、肿瘤坏死抗原、VEGF、VEGFR和致癌基因产物。15. 如权利要求7所述的方法，其中所述靶细胞抗原选自由以下组成的组：AFP、⑶19、 CD20、CD22、CD25、CD33、CD52、CD74、CEACAM5、CEACAM6、CSAp、EGFR、EpCAM、HER2/neu、 HLA-DR、IGF-1R、IL-6R、MIF、MUC5ac、PSMA、TNF-a、TR0P-2 和VEGF。16. 如权利要求7所述的方法，其中所述靶细胞抗原是CD19。17. 如权利要求7所述的方法，其中所述靶细胞抗原是TR0P-2。18. 如权利要求7所述的方法，其中所述靶细胞抗原是CEACAM5。19. 如权利要求8所述的方法，其中所述第二抗体部分选自由以下组成的组： hRl (抗-IGF-1R)、hPAM4 (抗-粘蛋白）、KC4 (抗-粘蛋白）、hA20 (抗-CD20)、 hA19(抗-CD19)、hIMMU31 (抗-AFP)、hLLl (抗-CD74)、hLL2(抗-CD22)、RFB4(抗-CD22)、 hMu-9 (抗-CSAp)、hL243 (抗-HLA-DR)、hMN-14 (抗-CEACAM5)、hMN-15 (抗-CEACAM6)、 hRS7(抗-TR0P-2)、hMN-3(抗-CEACAM6)、CC49(抗-TAG-72)、J591(抗-PSMA)、D2/ B (抗-PSMA)、G250 (抗-碳酸酐酶IX)、英利昔单抗（抗TNF- a )、塞妥珠单抗（抗-TNF- a )、 阿达木单抗（抗TNF-a)、阿仑珠单抗（抗-⑶52)、贝伐单抗（抗VEGF)、西妥昔单抗（抗 EGFR)、吉妥珠单抗（抗-CD33)、伊图莫单抗（抗-CD20)、帕木单抗（抗EGFR)、利妥昔单抗 (抗-CD20)、托西莫单抗（抗-CD20)、GA101 (抗-CD20)、曲妥珠单抗（抗-HER2/neu)、托 珠单抗（抗-IL-6受体）、巴利昔单抗（抗-CD25)、达利珠单抗（抗-CD25)、伊法利珠单抗 (抗-CDlla)、莫罗单抗-CD3 (抗-CD3受体）、那他珠单抗（抗-a4整联蛋白）和奥马珠单 抗（抗-IgE)。20. 如权利要求8所述的方法，其中所述第二抗体部分是hA19。21. 如权利要求8所述的方法，其中所述第二抗体部分是hRS7。22. 如权利要求8所述的方法，其中所述第二抗体部分是hMN-14。23. 如权利要求1所述的方法，其中所述疾病是癌症、自身免疫疾病、免疫系统功能障 碍或传染病。24. 如权利要求23所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：非霍奇金氏淋巴 瘤、B细胞淋巴瘤、B细胞白血病、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病、伯基特淋巴瘤、霍奇金氏淋 巴瘤、毛细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、神经胶质瘤、 瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、癌瘤、黑素瘤、肉瘤、神经胶质瘤、皮肤癌、口腔癌、胃肠道癌、 结肠癌、胃癌、肺道癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、 胰腺癌、骨癌、肝癌、胆囊癌、肾癌和睾丸癌。25. 如权利要求23所述的方法，其中所述自身免疫性疾病选自由以下组成的组：急性 特发性血小板减少性紫癜、慢性特发性血小板减少性紫癜、皮肌炎、西登哈姆氏舞蹈病、重 症肌无力、全身性红斑狼疮、狼疮肾炎、风湿热、多腺性综合症、大疱性类天疱疮、糖尿病、过 敏性紫癜、链球菌感染后肾炎、结节性红斑、高安氏动脉炎、艾迪生氏病、类风湿性关节炎、 多发性硬化症、肉状瘤病、溃疡性结肠炎、多形性红斑、IgA肾病、结节性多动脉炎、强直性脊 柱炎、古德帕斯丘综合症、血管闭塞性脉管炎、干燥综合症、原发性胆汁性肝硬化、桥本氏甲 状腺炎、甲状腺素症、硬皮病、慢性活动性肝炎、多肌炎/皮肌炎、多软骨炎、寻常型天疱疮、 韦格纳氏肉芽肿病、膜性肾病、肌萎缩性侧索硬化、脊髓痨、巨细胞性动脉炎/多肌痛、恶性 贫血、急进性肾小球肾炎、牛皮癣和纤维性肺泡炎。26. 如权利要求23所述的方法，其中所述免疫系统功能障碍是移植物抗宿主疾病 (GVHD)或器官移植排斥反应。27. 如权利要求23所述的方法，其中所述传染病被选自由以下组成的组的病原体感 染：小孢霉属、毛癣菌属、表皮癣菌属、申克孢子丝菌、新型隐球菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞 浆菌、皮炎芽生菌、白色念珠菌、人免疫缺陷病毒（HIV)、疱疹病毒、巨细胞病毒、狂犬病毒、 流感病毒、人乳头状瘤病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、仙台病毒、猫白血病病毒、呼肠 病毒、脊髓灰质炎病毒、人血清细小病毒样病毒、猿猴病毒40、呼吸道合胞病毒、小鼠乳房肿 瘤病毒、水痘 _带状疱疫病毒、登革热病毒、风疫病毒、麻疫病毒、腺病毒、人T细胞白血病 病毒、埃巴二氏病毒、鼠白血病病毒、腮腺炎病毒、水泡性口炎病毒、辛德毕斯病毒、淋巴细 胞性脉络丛脑膜炎病毒、蓝舌病毒、炭疽杆菌、无乳链球菌、嗜肺军团菌、化脓性链球菌、大 肠杆菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎球菌属、流感嗜血杆菌B、梅毒螺旋体、莱姆病螺旋 体、绿脓杆菌、麻风分枝杆菌、布氏杆菌、结核杆菌和支原体属。28. 如权利要求1所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用治疗剂。29. 如权利要求28所述的方法，其中所述治疗剂选自由以下组成的组：抗体、抗体片 段、药物、毒素、酶、细胞毒性剂、抗血管生成剂、促细胞凋亡剂、抗生素激素、免疫调节剂、细 胞因子、趋化因子、反义寡核苷酸、小干扰RNA(siRNA)、硼化合物和放射性同位素。30. 如权利要求29所述的方法，其中所述药物选自由以下组成的组：5_氟尿嘧啶、阿 法替尼、阿普立定、阿扎立平、阿那曲唑、蒽环类药物、阿西替尼、AVL-101、AVL-291、苯达莫 司汀、博来霉素、硼替佐米、博舒替尼、苔藓抑素-1、白消安、刺孢霉素、喜树碱、卡钼、10-羟 基喜树碱、卡莫司汀、西乐葆、苯丁酸氮芥、顺钼（CDDP)、Cox-2抑制剂、伊立替康（CPT-11)、 SN-38、卡钼、克拉屈滨、喜树碱、克唑替尼、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达沙替尼、地尼 西宝、多西他赛、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、2-吡咯啉阿霉素（2P-DOX)、氰基-吗啉代阿 霉素、阿霉素葡糖苷酸、表阿霉素葡糖苷酸、埃罗替尼、雌莫司汀、表鬼白毒素、埃罗替尼、恩 替诺特、雌激素受体结合剂、依托泊苷（VP16)、依托泊苷葡糖苷酸、磷酸依托泊苷、依西美 坦、芬戈莫德、氟脲苷（FUdR)、3'，5' -0-二油酰基-FudR(FUdR-dO)、氟达拉滨、氟他胺、法尼 基-蛋白转移酶抑制剂、夫拉平度、福他替尼、吉尼替彼、GDC-0834、GS-1101、吉非替尼、吉 西他滨、羟基脲、依鲁替尼、伊达比星、伊德利斯、异环磷酰胺、伊马替尼、L-天冬酰胺酶、拉 帕替尼、来那度胺、亚叶酸、LFM-A13、洛莫司汀、氮芥、美法仑、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨 蝶呤、米托蒽醌、光辉霉素、丝裂霉素、米托坦、诺维本、来那替尼、尼洛替尼、亚硝基脲、奥拉 帕尼、普卡霉素、丙卡巴肼、紫杉醇、PCI-32765、喷司他丁、PSI-341、雷洛昔芬、司莫司汀、索 拉非尼、链脲霉素、...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·H·张，D·M·戈德堡，E·A·罗西，D·罗西，
申请(专利权)人：IBC药品公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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