本发明专利技术公开了一种合成拉马琳的方法，尤其是一种包括利用氯甲酸烷基酯制备的谷氨酸衍生物与从(保护的或未保护的)羟基苯胺制备的肼盐化合物反应。该合成方法使得即使不使用诸如DMF这样的剧毒溶剂，也可以以稳定的产率简单地合成具有优异的抗氧化活性和抗炎活性的拉马琳。此外，该方法具成本竞争力，且以高效率提供拉马琳，从而使拉马琳能够大量生产。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种合成拉马琳(ramalin)的方法。更具体地，本专利技术涉及一种通过利用氯甲酸烷基酯制备的谷氨酸衍生物与羟基苯胺或受保护的羟基苯胺反应来合成拉马琳的方法。
技术介绍
地衣类似于非开花植物，是由以共生关系一起生长的真菌(地衣共生菌)和光合作用伙伴(共生光合生物)组成的复合有机体。共生光合生物通常为藻类和蓝藻菌之一或两者。在地衣中，真菌包含叶状体或典型代谢产物(Ahmadjin V.,The lichen symbiosis,Wiley,New York,pp.1-6,1993)。由于难以从自然中收集足够量的地衣，且尚未对它们建立大量生产，因此与高等植物相比，对它们的研究不能令人满意。然而，对地衣的活性研究正在进行中，且在对地衣的组织培养、大量培养和生化分析方面已经有了改进(Behera,B.C.et al.,Lebensm.Wiss.Technol.,39:805,2006)。已从地衣中分离出多种具有诸如细胞毒性、杀菌活性、抗菌活性和抗氧化活性的生物活性的化合物，例如脂肪酸、缩酚酸和缩酚酸环醚、二苯并呋喃、二萜类、蒽醌、萘醌、地衣酸、普尔文酸、呫吨酮(xanthone)和环二硫哌嗪二酮(epidithiopiperazinedione)(Muller,K.,Appl.Microbiol.Biotechnol.,56:9-16,2001)。拉马琳(Ramalin)a terebrata是一种在南极洲King George岛上野生生长而形成菌落的地衣，并且可从岛上的各个地方容易地收集。先前，本专利技术人研究了南极洲地衣拉马琳a terebrata，并从中成功分离了一种具有优异的抗氧化活性的新化合物，命名为拉马琳(韩国专利公开No.10-2010-0052130)。此外，据报道，拉马琳表现出优异的抗炎活性(韩国专利申请No.10-2010-005255)。对拉马琳优异的抗氧化活性和抗炎活性的发现，增加了大量生产拉马琳的必要性。然而，由于南极洲地衣的低生长速率特性、从自然中大量收集的困难以及在拉马琳a terebrata中非常小的量，因而利用甲醇从拉马琳a terebrata中分离拉马琳的传统方法(韩国专利公开No.10-2010-0052130)在成本和时间方面存在问题。从而本专利技术对拉马琳的新的化学合成方法进行了深入全面的研究，该方法操作简单且具成本竞争力，结果发现可以通过使从氯甲酸烷基酯制备的谷氨酸衍生物与从羟基苯胺或受保护的羟基苯胺制备的肼盐化合物反应，以高产率简单地生产拉马琳。
技术介绍
部分中描述的信息是为了加强对本专利技术的背景的理解，可能并不是本专利技术所属
的普通技术人员已知的关于现有技术的信息。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种以具成本竞争力且简单的方式以高产率生产拉马琳的新方法。为了实现上述目的，本专利技术提供一种合成由以下化学式1表示的拉马琳的方法，该方法包括由以下化学式2表示的谷氨酸衍生物与由以下化学式3表示的肼盐化合物反应，得到由以下化学式4表示的中间体；使化学式4的化合物氢化得到拉马琳：[化学式1][化学式2][化学式3][化学式4]其中R1是烷基；R2是氢或羟基的保护基；以及X是酸。此外，本专利技术提供一种合成拉马琳前体的方法，该方法包括由以下化学式2表示的谷氨酸衍生物与由以下化学式3表示的肼盐化合物反应：[化学式2][化学式3][化学式4]其中，R1是烷基；R2是氢或羟基保护基；X是酸。进一步，本专利技术提供一种合成由化学式16表示的化合物的方法，该方法包括由以下化学式17表示的氨基酸衍生物与由以下化学式18表示的肼盐化合物反应：[化学式16][化学式17][化学式18]其中，R3、R4、R5、R6或R7是氢、羟基或羟烷基；R8是氢、烷基或酰基；R9是氢或烷基；n是1、2、3、4或5。从下面的详细描述和所附的权利要求中，本专利技术的其他特征、优点和实施方式将是显而易见的。附图说明图1是实施例1中合成的拉马琳的H-NMR谱。图2是从拉马琳a terebrata中分离的天然拉马琳的H-NMR谱。图3是化学式14的化合物的1H-NMR谱。图4是化学式15的化合物的H-NMR谱。图5和图6是实施例2中合成的拉马琳的H-NMR谱。具体实施方式除非另有规定，本说明书中使用的所有技术术语和科学术语的含义与本专利技术所属
的普通技术人员所理解的含义相同。通常，本说明书中使用的术语是本领域众所周知的并且是在典型实践中发现的。根据其一方面，本专利技术提出一种合成拉马琳的方法，包括：(a)由以下化学式2表示的谷氨酸衍生物与由以下化学式3表示的肼盐化合物反应，得到由以下化学式4表示的化合物；以及(b)使化学式4的化合物氢化而得到化学式1的拉马琳：[化学式1][化学式2][化学式3][化学式4]其中，R1是烷基；R2是氢或羟基保护基；以及X是酸。根据本专利技术的拉马琳是从南极洲地衣拉马琳a terebrata首次发现和分离的抗氧化化合物，通过高分辨ES-MS测量发现，拉马琳的分子量为254.1141，分子式为C11H16N3O4，且具有化学式1的结构。如名字所暗示的，拉马琳源自拉马琳a terebrata。在本专利技术中，已针对拉马琳的化学合成进行了研究，最终开发了一种简单的方法来替代分离和提取，该方法通过谷氨酸衍生物与肼盐化合物反应接着氢化来合成拉马琳。本专利技术中使用的谷氨酸衍生物具有以下化学式2表示的结构。优选地，化学式2的谷氨酸衍生物可通过用具有R1-O-CO-Cl的结构的氯甲酸烷基酯活化化学式5的谷氨酸衍生物以混合酸酐偶联机理来制备，化学式5的谷氨酸衍生物源自谷氨酸，通过用苄氧羰基保护氨基并用苄基使α-羧基酯化得到。[化学式2][化学式5]在氯甲酸烷基酯中，R1对应于化学式2中的R1，且为烷基。可采用本领域中只要是烷基的任何基团。R1的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、取代的烷基和环烷基。优选为乙基，因为它可以在工业上大量购买且易于处理。化学式5的谷氨酸衍生物与氯甲酸烷基酯偶联之后，将苄基脱保护，在本专利技术的一个实施方式中利用四氢呋喃(THF)或乙腈(MeCN)本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成拉马琳的方法，包括：通过由以下化学式2表示的谷氨酸衍生物与由以下化学式3表示的肼盐化合物反应，生成由以下化学式4表示的化合物的步骤；以及通过使化学式4的化合物氢化而生成由化学式1表示的拉马琳的步骤：[化学式1][化学式2][化学式3][化学式4]其中，R1是烷基；R2是氢或羟基保护基；以及X是酸。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.19 KR 10-2012-00063661.一种合成拉马琳的方法，包括：
通过由以下化学式2表示的谷氨酸衍生物与由以下化学式3表示的肼盐
化合物反应，生成由以下化学式4表示的化合物的步骤；以及
通过使化学式4的化合物氢化而生成由化学式1表示的拉马琳的步骤：
[化学式1]
[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
其中，
R1是烷基；
R2是氢或羟基保护基；以及
X是酸。
2.如权利要求1所述的方法，其中由化学式2表示的所述谷氨酸衍生物
是通过由化学式5表示的谷氨酸衍生物与具有R1-O-CO-Cl结构的氯甲酸烷基
酯反应来制备的：
[化学式5]
3.如权利要求2所述的方法，其中由化学式5表示的所述谷氨酸衍生物
是通过用苄氧羰基保护谷氨酸的氨基，并用苄基使α-羧基酯化来制备的。
4.如权利要求1所述的方法，其中由化学式3表示的所述肼盐化合物
是通过从2-羟基苯胺或受保护的羟基苯胺的酸式盐还原偶氮化合物来制备的。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中R1选自甲基、乙基、丙基、异丙
基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、取代的烷基和环
【专利技术属性】
技术研发人员：任挺汉，金一赞，金德圭，韩世锺，李亨锡，哈里·达塔·巴特拉伊，金兌勍，金根植，
申请(专利权)人：韩国海洋科学技术院，
类型：发明
国别省市：韩国;KR
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