本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及缬沙坦水合物及其制备方法，本发明专利技术得到的缬沙坦晶体，含有一个半结晶水，具有的优点：纯度高，稳定性好。本发明专利技术还涉及使用这种缬沙坦水合物制造治疗高血压药物的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，具体涉及缬沙坦水合物及其制备方法，本专利技术还涉及使用这种缬沙坦水合物组合物治疗高血压的应用。
技术介绍
高血压病是最常见的心血管系统疾病，是一种以动脉血压持续性增高为主要特征的进行性“心血管综合征”。大多数高血压病因不明，为原发性高血压， 约占95％以上；继发性高血压多为继发于 肾、内分泌或神经系统疾病的高血压。常用的抗高血压病药物有：钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、利尿剂等。复方制剂缬沙坦／氨氯地平片于2007年获得欧盟及美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市用于高血压一线治疗；2009年我国食品药品监督管理局（SFDA)批准在中国上市，为高血压的治疗提供了一种安全有效的固定复方降压药物。缬沙坦（Valsartan）是一种选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)，随着ARB类药物积累了越来越多的循证医学证据，缬沙坦已经进入从高血压的治疗发展到对糖尿病、肾病、冠心病、心力衰竭等全面心血管事件链的干预阶段。英文化学名：3-Methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-（2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]-butanoic acid中文化学名：N-（1-戊酰基)-N-[4-[2-（1H-四氮唑-5-基）苯基]苄基]-L-缬氨酸结构式如下：分子式：C24H29N5O3 分子量：435.52缬沙坦有多种制备方法，如J.Med.Chem.,1991,34:2525-2547；US 5,399,578；EP 0571770；Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4:29-34；WO2005049586；中国专利00115355.2；03824514.0；200510130401.X；200710038346.0；200710194913.1；200810212025.2等等。缬沙坦结晶有多种晶型，WO03089417中报道了Ⅰ型、Ⅱ型缬沙坦及其制备方法，中国专利200680002035报道了无定型, 中国专利200810003149.X报道了多种晶型等等。在研究过程中，重复上述专利等文献方法，得到的缬沙坦杂质个数较多，杂质总量较高。本专利技术得到的缬沙坦水合物，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。
技术实现思路
本专利技术的一个目的，公开了一种缬沙坦水合物。本专利技术的另一个目的，公开了缬沙坦水合物的制备方法。本专利技术的又一个目的，公开了缬沙坦水合物的药物组合物。本专利技术还公开了缬沙坦水合物在制造治疗高血压，轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压药物中的应用。现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进行具体描述。本专利技术提供了一种缬沙坦倍半水合物（式Ⅰ所示）， （Ⅰ）卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经4个批次测定，所述的专利技术化合物含有的水分在5.71%—5.96%(重量百分比)之间。缬沙坦倍半水合物中水的理论含量为5.84%，可以认定专利技术化合物含有一个半结晶水。该缬沙坦倍半水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，见图1，本专利技术中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。熔点测定：根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅥC第一法测定缬沙坦倍半水合物晶体的熔点，测得的熔点为101.2℃—101.8℃。本专利技术的另外一个目的，公开了缬沙坦倍半水合物的制备方法，文献报道，缬沙坦有多种制备方法，因其精制方法不同，熔点有较大不同;杂质的数量及总量较大。本专利技术人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的缬沙坦晶体的质量关系，通过将缬沙坦在乙醇—乙酸—水溶液中加热溶解，然后分阶段降温，得到本专利技术缬沙坦水合物晶体的制备方法。令人惊奇地，该缬沙坦水合物具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。该制备方法是从大量的单一或混合溶剂中筛选出来的，没有方法可以教导得出。实验过的部分溶剂有，水；甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，丙二醇等；丙酮等酮类试剂；乙醚和二异丙醚等醚类试剂；酯类，如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，丁酸乙酯，丁酸甲酯等；乙腈；二氯甲烷，三氯甲烷，己烷，庚烷，甲苯，四氢呋喃, DMF等等。使用它们的单一或混合溶剂，混合溶剂可以是两种，三种或四种溶剂混合，混合溶剂中各种溶剂的比例不同。具体包括下列步骤：缬沙坦加入5-7倍（重量—体积比）乙醇—乙酸—水=9-10：0.5-1：0.5-1的混合液中，加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液32℃-36℃保温3-4小时，18℃-23℃，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述缬沙坦倍半水合物晶体。所用缬沙坦，根据文献US 5,399,578等提供的方法合成，合成的缬沙坦的化学结构经核磁共振氢谱，元素分析，证明化学结构是正确的。本专利技术的又一个目的，提供了包含缬沙坦倍半水合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的缬沙坦水合物的组合物。本专利技术的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本专利技术化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本专利技术化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～50％（重量）。本专利技术还提供了缬沙坦倍半水合物在制造治疗高血压药物中的应用。经动物（雄性大鼠）试验，口服给药，缬沙坦倍半水合物晶体具有与缬沙坦相当的良好的降压活性，给药方式也可与缬沙坦相同。稳定性试验专利技术人对本专利技术的缬沙坦倍半水合物晶体的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质(光学异构体)。 外观，含量无改变。结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，光学异构体、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。在40℃，相对湿度（RH）条件92.5%下, 缬沙坦和缬沙坦倍半水合物晶体中水分的测定： 0天3天5天缬沙坦倍半水合物5.83%5.94%5.99%缬沙坦0.19%1.16%2.05%结果：在40℃，相对湿度（RH）条件92.5%下，缬沙坦倍半水合物晶体中水分保持恒定，稳本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ所示缬沙坦的水合物， （Ⅰ） 用卡尔费休法测定，所述水合物含有5.71%—5.96% 的水分；所述缬沙坦水合物，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，谱线号2θ（度）晶面间距（d）I/I015.30016.660250211.5207.675012311.9807.381411412.7806.921027518.0404.9132100619.4604.557745720.4804.333020820.8604.254968921.3804.1526901022.6203.9277131123.1403.8406181224.2203.6717221325.3603.5092241425.7403.4582251526.8203.3214931627.1403.2829451728.6403.1143221828.9003.0869191929.6603.0095362030.0402.9723312130.7202.9080602231.2002.8644292331.6402.8255582432.3002.7693712532.6002.7445522632.9202.7185302733.7202.6558182834.1602.6226192935.0802.5559143036.1402.4833273137.8402.3756283238.8202.3178303339.1602.2985233439.7602.2652193540.3802.2318173641.3002.1842233741.6002.1692223842.1602.1416173943.5402.0769204044.4402.0369154147.4801.9133184248.4601.8769144349.4801.8406162θ衍射角的误差为±0.2。...
【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示缬沙坦的水合物，
（Ⅰ）
用卡尔费休法测定，所述水合物含有5.71%—5.96% 的水分；
所述缬沙坦水合物，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，
谱线号2θ（度）晶面间距（d）I/I015.30016.660250211.5207.675012311.9807.381411412.7806.921027518.0404.9132100619.4604.557745720.4804.333020820.8604.254968921.3804.1526901022.6203.9277131123.1403.8406181224.2203.6717221325.3603.5092241425.7403.4582251526.8203.3214931627.1403.2829451728.6403.1143221828.9003.0869191929.6603.0095362030.0402.9723312130.7202.9080602231.2002.8644292331.6402.8255582432.3002.7693712532.6002.7445522632.9202.7185302733.7202.6558182834.1602.6226192935...
【专利技术属性】
技术研发人员：严洁，李轩，
申请(专利权)人：天津汉瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。