吡仑帕奈中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种操作简单，原料易得，生产成本低，产品质量好且适合工业化大生产的吡仑帕奈中间体5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
吡仑帕奈中间体的制备方法
本专利技术属于医药生产
，具体涉及一种吡仑帕奈中间体5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制备方法。
技术介绍
吡仑帕奈(Perampanel)，化学名为3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮水合物，是一种α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxa-zolep-propionateacid,AMPA)受体拮抗剂，它通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性，减少神经元过度兴奋。这是FDA批准的首个具有该作用机制的抗癫痫药物，临床用于12岁及以上癫病部分性发作患者的辅助治疗，由日本卫材(Eisai)研发上市，于2012年10月获美国食品与药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名Fycompa。文献报道了以下两种吡仑帕奈的合成方法：方法一：2,5-二溴吡啶(11)经甲醇钠取代，生成5-溴-2-甲氧基吡啶(12)，12与丁基锂和硼酸酯反应，转化成2-甲氧基-5-吡啶硼酸(13)，13与2-溴吡啶反应，生成2-甲氧基-5-(2-吡啶基)吡啶(14)，或者12与2-吡啶基三叔丁基锡直接反应，转化成14，14经氢溴酸脱除甲基，生成5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮(16)，16与苯硼酸反应，在经NBS溴代，转化成3-(2-氰基苯基)-5-溴-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮(8)，8与2-氰基苯硼酸丙二醇酯(7)反应，制得吡仑帕奈。合成路线如下：方法二：2,5-二溴吡啶(11)经甲醇钠取代，生成5-溴-2-甲氧基吡啶(12)，12与丁基锂和硼酸酯反应，转化成2-甲氧基-5-吡啶硼酸(13)，13与2-溴吡啶反应，生成2-甲氧基-5-(2-吡啶基)吡啶(14)，或者12与2-吡啶基三叔丁基锡直接反应，转化成14，14经氢溴酸脱除甲基，生成5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮(16)，16经NBS溴代和甲基保护，再与2-氰基苯硼酸丙二醇酯(7)反应，转化成3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-2-甲氧基吡啶(21)，21经TMSCl脱除甲基，再与苯硼酸(5)反应，制得吡仑帕奈。合成路线如下：通过对以上文献报道合成方法的分析，我们发现化合物16，即5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮，是制备吡仑帕奈的关键中间体。上述文献报道的合成方法中，方法一中，制备化合物13时，需要使用丁基锂，要求超低温反应(<-70℃)，或者使用剧毒锡试剂，同样导致操作复杂，不利于工业化生产。方法二中，同样使用了剧毒锡试剂，而且需要经过甲基保护和脱除保护，使得制备工艺路线延长，增加了生产周期，不利于工业化生产。5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮作为吡仑帕奈重要的中间体，市场上没有销售，现有的制备方法较少，急需寻找一种生产成本低、工艺简单、适合工业化生产的新工艺。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种吡仑帕奈中间体5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制备方法。本专利技术的目的可以通过以下措施达到：一种吡仑帕奈中间体5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制备方法，合成路线如下所示：吡仑帕奈中间体5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制备包括如下步骤：A、将化合物BL03加入多聚磷酸中，加入3-二甲氨基丙烯醛，然后加入乙酸铵或甲酸铵任意一种反应得到化合物BL04，80-100℃反应3～5h。B、将反应体系冷却至室温，加入冰水搅拌，然后加入氢氧化钠或氢氧化钾，80～100℃反应2～4h得到5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮。进一步地，步骤A中多聚磷酸的用量为化合物BL03重量的5～10倍；3-二甲氨基丙烯醛与化合物BL03的摩尔比为(1.1：1)～(1.5：1)；乙酸铵或甲酸铵的用量为化合物BL03重量的2.5～2.9倍。步骤B中，氢氧化钠或氢氧化钾的重量为多聚磷酸的1～2倍。本专利技术还提供了化合物BL03的制备方法，技术方案如下所示：将6-氯烟酸与二氯亚砜反应生成化合物BL01,然后与二甲羟胺盐酸盐反应生成化合物BL02，化合物BL02与甲基氯化镁反应得到化合物BL03。本专利技术的有益效果为：提供了一种5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制备方法，该方法的工艺路线新颖，采用一锅反应，以多聚磷酸为反应溶剂和脱水缩合试剂，在步骤4的缩合成环后，反应不需后处理，直接进入下步反应，滴入氢氧化钾溶液，制得5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮，简化了工艺操作，缩短了生产周期，反应效率较高，适合工业化生成。具体实施方式下面以具体的实施例对本专利技术的内容作进一步详细地说明，但本专利技术的保护范围不限于此。实施例1：6-氯烟酰氯(化合物BL01)的合成将1.4kg的6-氯烟酸加入到7L的甲苯中，搅拌分散。然后加入4.2Kg二氯亚砜，加热至80-90℃，反应10小时。反应完全后，减压浓缩干，得化合物BL01，放置备用。实施例2：N-甲氧基-N-甲基-6-氯烟酰胺(化合物BL02)的合成将1.5kg的二甲羟胺盐酸盐分散于10L的二氯甲烷中，将实施例1得到的6-烟酰氯缓慢滴加到反应体系中，反应1小时。反应结束后，依次用水、饱和氯化钠洗涤。无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到1.65kg化合物BL02。1HNMR(CDCl3,δppm):3.39(s,3H),3.73(s,3H),7.32-7.37(m,1H),7.73-7.80(m,1H),8.59-8.61(m,1H)；MS(ES+)m/z210.6。实施例3、2-氯-5-乙酰基吡啶(化合物BL03)的合成将1.6kg化合物BL02分散于8L的甲叔醚中，滴加3L甲基氯化镁的溶液。反应1小时。停止反应，将反应液倒入10L水中，用二氯甲烷萃取。有机相依次用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到1.2kg化合物BL03。1HNMR(CDCl3,δppm):3.98(s,3H),7.34-7.39(m,1H),7.65-7.76(m,1H),8.59-8.61(m,1H)；MS(ES+)m/z157.1。实施例4、5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的合成化学反应式：投料比：物料名称摩尔质量投料量摩尔数(mol)摩尔比BL-031571000g6.41.0BL-b99695g6.61.1多聚磷酸-5.0kg--氢氧化钾-10kg--乙酸胺-2.9kg--试验操作：将1.0kg化合物BL03加入到5.0kg的多聚磷酸中，再加入BL-b，升温到70-80℃，然后缓慢加入乙酸铵，继续反应5小时。反应结束后，冷却到室温。加入10kg的冰水，搅拌，再加入8kg放热50％氢氧化钾水溶液，室温搅拌，反应4小时。反应结束后，冷却到室温。过滤，固体水洗后，40-50℃鼓风干燥20-24小时，得到995g灰色粉末。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):6.42(1H,d),7.19-7.26(1H,m),7.74-7.81(2H,m),8.11(1H,d),8.17(1H,dd),8.52-8.55(1H,m)；MS(ES+)m/z173。实施例5、5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的合成投料比：物料名称摩尔质量投料量摩尔数(mol)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吡仑帕奈中间体5‑(吡啶‑2‑基)‑2(1H)‑吡啶酮的制备方法，其特征在于合成路线如下所示：其中包括如下步骤：  A、将化合物（BL03）加入多聚磷酸中，加入N,N二甲基丙烯醛，然后加入乙酸铵或甲酸铵任意一种反应得到化合物（BL04），80～100℃反应3～5h；B、将反应体系冷却至室温，加入冰水搅拌，然后加入氢氧化钠或氢氧化钾，80～100℃反应2～4h得到5‑(吡啶‑2‑基)‑2(1H)‑吡啶酮。

【技术特征摘要】
1.一种吡仑帕奈中间体5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制备方法，其特征在于合成路线如下所示：其中包括如下步骤：A、将化合物BL03加入多聚磷酸中，加入3-二甲氨基丙烯醛，然后加入乙酸铵或甲酸铵任意一种反应得到化合物BL04，80～100℃反应3～5h，多聚磷酸的用量为化合物BL03重量的5～10倍；B、将反应体系冷却至室温，加入冰水搅拌，然后加入氢氧化钠或氢氧化钾，80～100℃反应2～4h得到5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮。2.如权利要求1所述的吡仑帕奈中间体5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制备方法，其特征在于所述的步骤A中3-二甲氨基丙烯醛与化合物BL03的摩尔比为(1.1：1)～(...

【专利技术属性】
技术研发人员：包金远，徐峰，吴启光，蒋玉伟，张孝清，
申请(专利权)人：南京华威医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32