用于治疗神经变性疾病的螺四氢-苯并噻吩衍生物制造技术

本发明专利技术提供作为BACE抑制剂使用用于治疗神经变性疾病的式(I)化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经变性疾病的螺四氢-苯并噻吩衍生物本专利技术涉及螺四氢-苯并噻吩衍生物及其药物用途。更具体地，本专利技术涉及化合物和作为活性成分包含这种化合物的药物组合物，其通过抑制β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶1(下文称为BACE-1)降低淀粉样蛋白-β(下文称为Aβ)肽产生并对治疗由Aβ蛋白引起的神经变性疾病特别是阿尔茨海默病、唐氏综合征等有效。阿尔茨海默氏病(AD)为以丧失记忆、认知、和行为稳定性为标志的渐进性神经变性障碍。AD困扰6-10％的65岁以上和直至50％的85岁以上人群。它是痴呆的主要病因并且是心血管病和癌症之后的第三主要死亡原因。目前，还没有对AD的有效治疗且治疗限于使用针对症状的试剂诸如胆碱酯酶抑制剂，多奈哌齐(Pfizer)。在美国与AD相关的总净成本超过1000亿＄每年。AD的病理特征为在脑的边缘和皮层区域存在特定损伤。这些包括由高度磷酸化tau蛋白构成的细胞内神经原纤维缠结和以淀粉样蛋白斑块形式的淀粉样-β肽的纤维状聚集物的细胞外沉积(老年斑)。淀粉样蛋白斑块的主要组分为各种长度的淀粉样蛋白-β(A-beta、Abeta或Aβ)肽(39-42个氨基酸)。其变异体，为Aβl-42(Abeta1-42、Aβ42)肽，被认为是AD脑中主要的致病物质并可充当淀粉样蛋白斑块形成的种子。另一个变异体为Aβl-40(Abeta1-40、Aβ40)肽。β-淀粉样前体蛋白(β-APP，β-APP或APP)中的变异、增加Aβ产生和导致AD的早发性家族形成的早老素-1(PS-1)和早老素-2(PS-2)基因的鉴定，对AD的“淀粉样蛋白级联假说”(Hardy,2006CurrAlzheimerRes.3(1):71-73；TanziandBertram,2005Cell120,545)和靶向Aβ产生的治疗方法给予强烈支持。出现了关于Aβ肽在其它疾病中的数据，其中其它疾病包括但不限于唐氏综合征(DS)、轻微认知损伤(MCI)、脑淀粉样血管病变(CAA)，包涵体肌炎(IBM)和年龄相关性黄斑变性。因此，Aβ降低试剂可能对于治疗其中涉及Aβ的不同病理是有益的。Aβ肽在APP的蛋白水解处理之后产生。Aβ肽的产生由至少两种蛋白水解活性称为BACE-1和γ-分泌酶调节。最初，APP在Aβ结构域的N-端(Met-Asp键)被BACE-1裂解导致可溶性APPβ(sAPPβ)的分泌和12kDa膜-结合的羧基端片段保留(CTFβ)。后者随后被γ-分泌酶裂解产生不同长度的Aβ肽和APP细胞内结构域(AICD)。BACE-1为I型跨膜天冬氨酸蛋白酶，其包含含有催化活性位点的大胞外域、单一跨膜区和短胞质尾区(Hussain等1999,MolCellNeurosci.14(6):419-427)。由于在Aβ产生中的关键作用，BACE-1为用于AD的吸引人的治疗靶标。已知的β-分泌酶抑制剂在WO2010/013794中报道。在一实施方案中，本专利技术提供式(I)化合物其中X表示选自-S-CH2-、-SO-CH2的基团，而Y表示-CH2-基团，或者X-Y一起-NR5-O-、-NR5-CO-，Q表示噻吩环，L表示简单的键或基团-NR5-CO-，U表示苯基、吡啶、或嘧啶基团，R1、R2、R3彼此独立地选自H、CN、卤素、Ar、Het、A、OA、SO2A、CO2A、O(CH2)Ar，或R1，R2和R3中的2个连接在一起形成与环U稠合的5至8元环且任选地含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子，Ra、Rb彼此独立地为H、A、Ar、(CH2)Ar、(CH2)Het，R5选自H、A、(CH2)-Ar，A为含1至6个碳原子的直链或分支的烷基，其中1至6个氢原子可独立地被选自卤素、-OC1-C6-烷基、CN的基团置换，Ar为6元芳香环，优选苯基，其可被1至3个选自A、OA、苯基、吡啶、CN、OH、CO2A的基团取代，Het为4至8元杂环环，其含有1至3个独立地选自O、S、N或CO的杂原子，且任选地被1至3个选自A、OA、苯基、吡啶、CN、OH、CO2A的基团取代，n为0、1、2，优选1，以及以所有比例的其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、及其盐。在另一实施方案中，本专利技术还包括式(I')化合物，其为式(I)化合物的互变异构体其中R1、R2、R3、Ra、Rb、U、Q、L、X、n和Y如上定义。在另一实施方案中本专利技术提供式(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物：其中R1、R2、R3、Ra、Rb、U、Q、L、X、n和Y如上定义。式(I)及相关式化合物还包括对映异构体A和B和对映异构体A和B以所有比例的混合物。其中R1、R2、R3、Ra、Rb、U、Q、L、X、n和Y如上定义。另一方面，本专利技术提供式(I)化合物作为药物的用途。具体地，式(I)化合物用于治疗和预防神经变性疾病。神经变性疾病的实例为阿尔茨海默病、唐氏综合征。其它神经变性症状为记忆障碍、神经性疼痛。另一方面，本专利技术提供由以下独立包装构成的试剂盒或成套装置(a)有效量的根据权利要求1至5中一项或多项的式(I)化合物和/或其可药用衍生物、互变异构体、盐、溶剂合物和立体异构体，包括它们以所有比例的混合物，和(b)有效量的另外的药物活性成分。在一具体的实施方案中，基团表示以下基团之一：在另一具体的实施方案中，基团表示以下基团之一：本专利技术优选的化合物为下列：方法概述以下缩写分别指下面的定义：aq(含水的)，h(小时)，g(克)，L(升)，mg(毫克)，MHz(兆赫)，μM(微克分子)，min.(分钟)，mm(毫米)，mmol(毫摩尔)，mM(毫克分子的)，m.p.(熔点)，eq(当量)，mL(毫升)，μL(微升)，ACN(乙腈)，BINAP(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘，BOC(叔丁氧基羰基)，CBZ(苄氧羰基)，CDCl3(氘化的氯仿)，CD3OD(氘化的甲醇)，CH3CN(乙腈)，c-hex(环己烷)，DCC(二环己基碳二亚胺)，DCM(二氯甲烷)，dppf(1,1'-双(联苯膦基)二茂铁)，DIC(二异丙基碳二亚胺)，DIEA(二异丙基乙基-胺)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)，DMSO-d6(氘化的二甲基亚砜)，EDC(1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺)，ESI(电喷雾电离)，EtOAc(乙酸乙酯)，Et2O(乙醚)，EtOH(乙醇)，FMOC(芴甲氧羰基)，HATU(二甲基氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧)-亚甲基]-二甲基铵-六氟磷酸盐)，HPLC(高效液相色谱)，i-PrOH(2-丙醇)，K2CO3(碳酸钾)，LC(液相色谱)，MDAutoprep(质量定向的Autoprep)，MeOH(甲醇)，MgSO4(硫酸镁)，NMI(N-甲基咪唑)，MS(质谱)，MTBE(甲基叔丁基醚)，Mtr.(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基)，MW(微波)，NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)，NaHCO3(碳酸氢钠)，NaBH4(硼氢化钠)，NMM(N-甲基吗啉)，NMR(核磁共振)，POA(苯氧乙酸酯)，Py(吡啶)，(苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基鏻-六氟磷酸盐)，RT(室温)，Rt(保留时间)，SFC(超临界流体色谱法)，SPE(固本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物其中X  表示选自‑S‑CH2‑、‑SO‑CH2的基团，而Y表示‑CH2‑基团，或者X‑Y 一起形成基团‑NR5‑O‑、‑NR5‑CO‑，Q  表示噻吩环，L  表示简单的键或基团‑NR5‑CO‑,U  表示苯基、吡啶、或嘧啶基团，R1、R2、R3彼此独立地选自H、CN、卤素、Ar、Het、A、OA、SO2A、CO2A、O(CH2)Ar，或R1、R2和R3中的2个连接在一起形成与环U稠合的5至8元环且任选地含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子，Ra、Rb  彼此独立地为H、A、Ar、(CH2)Ar、(CH2)Het，R5  选自H、A、(CH2)‑Ar，A  为含1至6个碳原子的直链或分支的烷基，其中1至6个氢原子可独立地被选自卤素、‑OC1‑C6‑烷基、CN的基团置换，Ar  为6元芳香环，其可被1至3个选自A、OA、苯基、吡啶、CN、OH、CO2A的基团取代，Het 为4至8元杂环环，其含有1至3个独立地选自O、S、N或CO的杂原子，且任选地被1至3个选自A、OA、苯基、吡啶、CN、OH、CO2A的基团取代，n  为0、1或2，以及以所有比例的其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、及其盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.31 EP 12170227.8;2012.06.04 US 61/655,0781.式(I)化合物其中X表示选自-S-CH2-、-SO-CH2的基团，而Y表示-CH2-基团，或者X-Y一起形成基团-NR5-O-、-NR5-CO-，Q表示噻吩环，L表示单键或基团-NR5-CO-,U表示苯基、吡啶、或嘧啶基团，R1、R2、R3彼此独立地选自H、CN、卤素、Ar、Het、A、OA、SO2A、CO2A、O(CH2)Ar，或R1、R2和R3中的2个连接在一起形成与环U稠合的5至8元环且任选地含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子，Ra、Rb彼此独立地为H、A、Ar、(CH2)Ar、(CH2)Het，R5选自H、A、(CH2)-Ar，A为含1至6个碳原子的直链或分支的烷基，其中1至6个氢原子可独立地被选自卤素、-OC1-C6-烷基、CN的基团置换，Ar为6元芳香环，其可被1至3个选自A、OA、苯基、吡啶、CN、OH、CO2A的基团取代，Het为4至8元杂环环，其含有1至3个独立地选自O、S、N或CO的杂原子，且任选地被1至3个选自A、OA、苯基、吡啶、CN、OH、CO2A的基团取代，n为0、1或2，以及以所有比例的其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、及其盐。2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中化合物是式(I-1)、(I-2)或(I-3)：其中R1、R2、R3、Ra、Rb、R5、Q、L、n和U如权利要求1中定义。3.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·卡特勒帕尼，D·斯温南，
申请(专利权)人：阿瑞斯贸易股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH