烟曲霉醇型化合物及其制备和使用方法技术

本公开提供了烟曲霉醇型化合物及它们治疗诸如肥胖症的医学病症的用途。提供了如用于治疗肥胖症的药物组合物和使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】烟曲霉醇型化合物及其制备和使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2012年5月9日提交的美国临时序列第61/644,612号的优先权，其在此通过引用以其整体并入。背景据报道全世界超过11亿的人超重。估计仅在美国肥胖症影响超过9千万人。在美国20岁以上的群体中的25％被认为是临床上肥胖的。超重或肥胖存在问题(例如移动的限制、在紧密空间(诸如剧院或飞机座位)中的不舒适、社交困难等)，同时这些症状(具体地说临床肥胖症)影响健康的其它方面，即与超重或肥胖相关、由超重或肥胖恶化或由超重或肥胖引起的疾病和其它不良健康症状。估计在美国肥胖相关症状的死亡每年超过300,000(O’Brien等人AmerJSurgery(2002)184:4S-8S；和Hill等人(1998)Science,280:1371)。对于超重或肥胖没有根治疗法。用于治疗超重或肥胖受试者的传统药物疗法(诸如血清素和去甲肾上腺素能再吸收抑制剂、去甲肾上腺素能再摄取抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂、肠脂肪酶抑制剂)或外科手术(诸如胃间隔术或胃束带术)已显示出提供极小的短期收益或显著的复发率，并且进一步显示出对患者的有害副作用。MetAP2编码蛋白质，该蛋白质至少部分地通过从某些新转译的蛋白质(诸如甘油醛-3-磷酸脱氢酶)酶促去除氨基末端甲硫氨酸残基起作用(Warder等人.(2008)JProteomeRes7:4807)。MetAP2基因表达增加在历史上一直与多种形式的癌症相关。抑制MetAP2酶活性的分子已被鉴定并且已被开发用于治疗各种癌症类型(Wang等人(2003)CancerRes63:7861)和传染性疾病(诸如微孢子虫病、利什曼病和疟疾)(Zhang等人(2002)JBiomedSci.9:34)。值得注意的是，在肥胖和肥胖型糖尿病动物中，抑制MetAP2活性部分通过增加脂肪的氧化和部分通过减少食物消耗导致体重减轻(Rupnick等人(2002)ProcNatlAcadSciUSA99:10730)。此类MetAP2抑制剂对于患有过度肥胖症和与肥胖症有关的症状(包括2型糖尿病、肝脂肪变性以及心血管疾病)的患者可以是同样有用的(经由如，缓解胰岛素抵抗性、减少肝脂质含量以及减少心脏负荷)。因此，需要能够调节MetAP2的化合物来解决肥胖症和相关疾病以及对于MetAP2调节剂治疗有利地响应的其它病痛的治疗。概要本公开提供，例如，可以是MetAP2的调节剂的化合物和它们作为药剂的用途、用于制备它们的方法以及含有它们作为活性成分(单独和/或与其它试剂组合)的药物组合物，还提供它们作为药物的用途和或它们在制造用于抑制温血动物(诸如人)体内的MetAP2活性的药物中的用途。具体地说，专利技术涉及用于治疗肥胖症、2型糖尿病以及其它肥胖症相关症状的化合物。还提供包含至少一种公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在一个实施方案汉中，本文提供了由例如下式表示的化合物，及其药学上可接受的盐和/或立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7描述于本文。本专利技术还提供了化合物：本文还提供了治疗需要其的患者的肥胖症的方法，所述方法包括施用有效量的公开的化合物。附图说明图1比较了使用公开的化合物的0.3mg/kg皮下给药的小鼠模型中的体重降低。图2A、2B和2C比较了使用如公开的化合物的3mg/kg经口给药的小鼠模型中的体重降低。图3A、3B、3C描述了在图2的小鼠模型中施用化合物后睾丸生物标记的浓度，并表明了经测试的化合物对睾丸组织的有效性或非有效性。图3C表明了如化合物444对睾丸组织无效。详述现在将更详细地描述本公开的特征和其它细节。在进一步描述本专利技术之前，在此收集本说明书、实施例以及附加权利要求书中采用的某些术语。这些定义应当根据本公开的剩余部分来解读，并且应为本领域的技术人员所理解。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本领域的普通技术人员所通常理解的含义相同的含义。定义“治疗”包括引起所述症状、疾病、病症等的改善的任何作用，如减轻、减少、调节或消除。“药学上或药理学上可接受的”包括当施用给动物或人类(视情况而定)不产生不利、过敏或其它不良反应的分子实体和组合物。对于人施用而言，制剂应该符合由FDA生物制品标准办公室要求的无菌、致热原性、一般安全性以及纯度标准。如本文所用的术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指与药物施用可相容的任何和所有溶剂、分散介质、涂层、等张剂和吸收延迟剂等。将此类介质和药剂用作药学上活性物质是本领域所熟知的。所述组合物还含有提供补充、额外或增强的治疗功能的其它活性化合物。如本文使用的术语“药物组合物”是指包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的至少一种如本文公开的化合物的组合物。“个体”、“患者”或“受试者”可以互换使用并且包括任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪科动物、牛、羊、马或灵长类动物，并且最优选人。本专利技术的化合物可被施用给哺乳动物，诸如人，但还可以被施用给其它哺乳动物(诸如需要兽医治疗的动物)，如家畜(如，狗、猫等)、农场动物(如，奶牛、羊、猪、马等)以及实验室动物(如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。在本专利技术的方法中经治疗的哺乳动物所希望的是需要治疗肥胖症或体重减轻的哺乳动物。“调节”包括拮抗作用(如，抑制)、激动作用、部分拮抗作用和/或部分激动作用。在本说明书中，术语“治疗有效量”意指研究人员、兽医、内科医生或其它临床医师正在寻求的将会引起组织、系统、动物或人的生物或医学响应的所述主题化合物的量。以治疗有效量来施用本专利技术的化合物以便治疗疾病。可选地，化合物的治疗有效量是实现所希望的治疗和/或预防作用所要求的数量，诸如引起体重减轻的量。如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指可以存在于所述组合物中使用的化合物中的酸性或碱性基团的盐。在自然界中是碱性的包含于本组合物中的化合物能够与多种无机酸和有机酸形成多种多样的盐。可以用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐(即含有药理学上可接受的阴离子的盐)的酸是形成无毒酸加成盐的那些酸，所述盐包括但不限于，苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、油酸盐、富马酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。本公开的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，并且因此作为立体异构体(诸如几何异构体、对映体或非对映体)存在。当用于本文时术语“立体异构体”由所有几何异构体、对映体或非对映体组成。取决于立构碳原子周围的取代基的构型，这些化合物可以由符号“R”或“S”指定。本专利技术涵盖这些化合物及其混合物的各种立体异构体。立体异构体包括对映体和非对映体。对映体或非对映体的混合物在命名法中可以指定为“(±)”，但本领域技术人员将会认识到结构可以隐式指代手性中心。本公开的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，并且因此作为几何异构体、对映体或非对映体存在。取决于立构碳原子周围的取代基的构型，所述对映体或非对映体可以由符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”指定，但本领域技术人员将会认识到结构可隐式指代手性中心。由碳-碳双键周围的取代基的排列或者环烷基环本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由以下表示的化合物，其中R1是H或C1‑3烷基；或其药学上可接受的盐或立体异构体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.09 US 61/644,6121.一种由以下表示的化合物，其中n是1或2；或其药学上可接受的盐。2.一种化合物，其选自由以下组成的组：及其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2所述的化合物在制备用于在有需要的患者中治疗和/或控制肥胖症的药物中的用途，其包括向所述患者施用有效量的所述药物。4.根据权利要求1或2所述的化合物在制备用于诱导有需要的患者体重减轻的药物中的用途，其包括向所述患者施用有效量的所述药物。5.根据权利要求3或4所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·萨勒，J·F·瓦斯，
申请(专利权)人：扎夫根股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US