一种甘氨双唑钠的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种甘氨双唑钠的合成方法，属于医药化学领域。本发明专利技术以甲硝唑和次氮基三乙酸在浓硫酸作为溶剂和催化剂下酯化反应，再与碳酸氢钠成盐制得。本发明专利技术提供的制备方法具有步骤简短，操作简单，收率高，成本低，有利于环保，宜于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种甘氨双唑钠的合成方法，属于医药化学领域。
技术介绍
癌是世界上发病和死亡率较高的一类疾病，严重威胁人类的生命。放疗是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一，而肿瘤细胞乏氧是造成放疗失败的重要原因，由于实体肿瘤中央及接近中央的肿瘤细胞都存在供血不足、细胞乏氧的情况，而乏氧细胞对低LET射线具有抗拒作用。甘氨双唑钠(CMNa)是目前国内外唯一一个正式在临床上应用的高效低毒的乏氧细胞有明显的放射增敏作用，对正常组织无明显影响。甘氨双唑钠的化合合成方法主要有以下几种：(1)在严格无水条件下，用氨三乙酸、醋酸酐、甲硝唑在吡啶内反应合成甲硝唑氨酸，再与碳酸氢钠混合后反应合成甘氨双唑钠的工艺，但是反应所用到的吡啶气味难闻，对人体有害，并且对环境污染。(2)以氨三乙酸为原料，在N，N－二甲基酰胺中与乙酸酐反应，产品精制后再与碳酸氢钠成盐制得，但是用到的试剂难处理对环境有污染，且反应总收率较低，仅21.2-28.9％。(3)以亚氨基二乙酸为起始原料，在DMF中与乙酰氯/无水乙酸钠反应，再与甲硝唑成亚氨双唑酯，然后和氯乙酸缩合成甘氨双唑酸，最后用40％氢氧化钠乙醇溶液成甘氨双唑钠盐三水化合物，此专利技术用到乙酰氯气味难闻，腐蚀性强，且用到的氯乙酸为对身体有损害。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述所提到的一系列问题，既要对环境无污染，对操作人员无损害，原料试剂价格便宜，又要提高反应收率。本专利技术提供了一种甘氨双唑钠的合成方法，其反应路线如下：所述合成方法是以甲硝唑和次氮基三乙酸为底物，以浓硫酸作为催化剂和溶剂，进行酯化反应得到甘氨双唑酸，再经成盐反应制得甘氨双唑钠。在本专利技术的一种实施方式中，甘氨双唑酸的制备主要包括以下步骤：(1)在的三颈烧瓶中加入浓硫酸，并加入次氮基三乙酸，强力搅拌下分批加入甲硝唑并维持温度0-15℃；(2)加毕，油浴加热，使体系内温升至55-85℃；(3)在55-85℃下搅拌反应20-30h；(4)停止搅拌，趁热将反应液倒至冰水中，搅拌下用无机碱调pH值为6-7，控制内温小于10℃；(5)将反应液在0℃下静置12h，固体析出；(6)过滤，滤饼水洗；真空烘干得白色粗品固体。在本专利技术的一种实施方式中，次氮基三乙酸与甲硝唑的用量摩尔比为1：2.2。在本专利技术的另一种实施方式中，所述无机碱为浓氨水、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。在本专利技术的另一种实施方式中，所述无机碱为浓氨水。在本专利技术的另一种实施方式中，甘氨双唑酸的制备还包括进一步的纯化步骤：将粗品加至有机溶剂中，加热打浆回流，过滤，固体烘干得白色固体。所述打浆有机溶剂为乙醇、二氯甲烷、甲醇或四氢呋喃，优选甲醇。在本专利技术的一种实施方式中，所述成盐反应是将甘氨双唑酸与碳酸钠反应得到甘氨双唑钠。在本专利技术的一种实施方式中，所述成盐反应主要包括以下步骤：(1)将水加至反应瓶中，升温至40～60℃，将甘氨双唑酸分散于水中，分批加入碳酸氢钠固体；(2)于40～60℃搅拌溶解。加入活性炭保温0.5h，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，浓缩水相，得类白色至微黄色结晶粉末状甘氨双唑钠(含3个结晶水)。收率82-87％。所述甘氨双唑酸与碳酸氢钠的用量摩尔比为1：0.85。本专利技术方法对环境无污染，对操作人员无损害，原料试剂价格便宜，且提高了反应收率。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术作进一步的说明。本专利技术实施例所述制备方法仅是用于说明本专利技术，不是对本专利技术的限制。实施例11、甘氨双唑酸的制备(1)在5000mL的三颈烧瓶中加入1200g浓硫酸，并加入401g(2.1mol)次氮基三乙酸，强力搅拌下分批加入790g(4.62mol)甲硝唑，过程中维持温度0-15℃。(2)加毕，油浴加热，使体系内温升至55℃。(3)在55℃下搅拌反应24h。(4)停止搅拌，趁热将反应液倒至5000mL冰水中，搅拌下用浓氨水调pH值为6-7，控制内温小于10℃。(5)将反应液在0℃下静置12h，固体析出。(6)过滤，滤饼水洗。真空烘干得300g白色粗品固体。(7)将300g粗品加至2000mL甲醇中，加热打浆回流1小时，过滤，固体烘干得260g白色固体，即为甘氨双唑酸。实际产量与理论产量的比值，即收率，为26％。2、甘氨双唑钠的制备-成盐反应(1)将500mL水加至反应瓶中，升温至40℃，将100g(0.2mol)甘氨双唑酸分散于水中，加分批加入14.3g(0.17mol)碳酸氢钠固体。(2)于40～60℃搅拌溶解。加入活性炭保温0.5h，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，浓缩水相，得90g类白色至微黄色结晶粉末状甘氨双唑钠(含3个结晶水)，收率78％。实施例21、甘氨双唑酸的制备(1)在5000mL的三颈烧瓶中加入1200g浓硫酸，并加入401g(2.1mol)次氮基三乙酸，强力搅拌下分批加入790g(4.62mol)甲硝唑，过程中维持温度0-15℃。(2)加毕，油浴加热，使体系内温升至65℃。(3)在65℃下搅拌反应24h。(4)停止搅拌，趁热将反应液倒至5000mL冰水中，搅拌下用浓氨水调pH值为6-7，控制内温小于10℃。(5)将反应液在0℃下静置12h，固体析出。(6)过滤，滤饼水洗。真空烘干得450g白色粗品固体。(7)将450g粗品加至2000mL甲醇中，加热打浆回流1小时，过滤，固体烘干得400g白色固体，即为纯度95％的甘氨双唑酸，收率38.5％。2、甘氨双唑钠的制备-成盐反应(1)将500mL水加至反应瓶中，升温至40℃，将100g(0.2mol)甘氨双唑酸分散于水中，加分批加入14.3g(0.17mol)碳酸氢钠固体。(2)于40～60℃搅拌溶解。加入活性炭保温0.5h，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，浓缩水相，得类白色至微黄色结晶粉末状纯度98.5％的甘氨双唑钠100g(含3个结晶水)，收率87％。实施例31、甘氨双唑酸的制备(1)在5000mL的三颈烧瓶中加入1200g浓硫酸，并加入401g(2.1mol)次氮基三乙酸，强力搅拌下分批加入790g(4.62mol)甲硝唑，过程中维持温度0-15℃。(2)加毕，油浴加热，使体系内温升至85℃。(3)在85℃下搅拌反应24h。(4)停止搅拌，趁热将反应液倒至5000mL冰水中，搅拌下用浓氨水调pH值为6-7，控制内温小于10℃。(5)将反应液在0℃下静置12h，固体析出。(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甘氨双唑钠的合成方法，其特征在于，以甲硝唑和次氮基三乙酸为底物，以浓硫酸作为催化剂和溶剂，进行酯化反应得到甘氨双唑酸，再经成盐反应制得甘氨双唑钠。

【技术特征摘要】
1.一种甘氨双唑钠的合成方法，其特征在于，以甲硝唑和次氮基三乙酸为底物，以浓硫酸作
为催化剂和溶剂，进行酯化反应得到甘氨双唑酸，再经成盐反应制得甘氨双唑钠。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甘氨双唑酸的制备主要包括以下步骤：
(1)在三颈烧瓶中加入浓硫酸，并加入次氮基三乙酸，强力搅拌下分批加入甲硝唑并维持温
度0-15℃；(2)加毕，油浴加热，使体系内温升至55-85℃；(3)在55-85℃下搅拌反应20-30
h；(4)停止搅拌，趁热将反应液倒至冰水中，搅拌下用无机碱调pH值为6-7，控制内温小
于10℃；(5)将反应液在0℃下静置12h，固体析出；(6)过滤，滤饼水洗，烘干得甘氨
双唑酸粗品。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，次氮基三乙酸与甲硝唑的摩尔比为1：2.2。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述无机碱为浓氨水、碳酸钾、碳酸钠、碳酸
氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯柏年，宣坚钢，范文华，
申请(专利权)人：江苏艾凡生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32