环己烷羧酸酰胺类衍生物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明专利技术涉及具有通式I的含环己烷羧酸酰胺结构的二肽基肽酶-IV抑制剂及其制备方法、含有它们的药物组合物、以及它们在制备糖尿病药物中的应用。其中，基团定义如说明书所述。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本专利技术涉及对糖尿病有治疗作用的含环己烷羧酸酰胺结构的二肽基肽酶-IV抑制剂及其制备方法、含有它们的药物组合物和在治疗糖尿病方面的药物。
技术介绍
根据统计，2007年全球糖尿病患者大约有2.5亿左右，其中绝大数为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有磺酰脲类、二甲双胍类和胰岛素类药物，近年来上市的还有胰岛素增敏剂类药物和α-葡糖苷酶抑制剂等。这些药物具有良好的治疗效果，但普遍存在低血糖等严重副作用，而且长期治疗存在安全性问题，如肝毒性和体重增加等诸多问题。二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)能有效并能快速地降解胰高血糖素样肽1(GLP-1)，GLP-1是胰岛素生产和分泌最有效的刺激剂之一，因此抑制DPP-IV能加强内源性GLP-1的作用，从而提高血液中胰岛素的水平。目前医学已经证实DPP-IV抑制剂是一种新型的抗糖尿病治疗药物，目前已经有多个药物上市销售。临床结果显示该类药物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病药物所产生的常见体重增加和低血糖等不良反应物。本专利技术公开了一类环己烷羧酸酰胺类DPP-IV抑制剂，这些化合物可以用于制备治疗糖尿病的药物。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种具有良好活性，具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其盐的方法。本专利技术的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗糖尿病方面的应用。现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进行具体描述。本专利技术具有通式I的化合物具有下述结构式：其中，R1选自H、C1-C10的烷基。R1优选自H和C1-C5的烷基。进一步，优选的本专利技术具有通式I的化合物如下所示：本专利技术所述通式I化合物通过以下步骤合成：化台物II与氯化亚砜反应得到对应的酰氯，而后在碱存在下与化合物III反应得到IV；IV与在碱性条件下水解得到化合物V；化合物V与化合物VI在缩合剂存在下反应得到化合物I；上述缩合剂包括N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)、N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)和羰基二咪唑(CDI)等，这些缩合剂可以与有机碱联合使用，如三乙胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)等。其中，R1的定义如前所述。本专利技术所述式I化合物的药学上可接受的盐包括，但不限于与各种无机酸，例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸等所生成的药学上可接受的盐。本专利技术式I所示的化合物或其盐具有DPP-IV的抑制作用，可作为有效成分用于制备治疗糖尿病药物中；优选地，所述糖尿病为非胰岛素依赖型糖尿病。本专利技术化合物的活性是通过体外对DPP-IV酶的抑制作用来验证的。本专利技术所述通式I化合物或其盐具有DPP-IV的抑制作用，可作为有效成分用于制备糖尿病方面的治疗药物。本专利技术所述通式I化合物的活性是通过体内降糖模型验证的。本专利技术的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本专利技术通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本专利技术。本领域技术人员根据本专利技术的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。实施例114.22g(100mmol)化合物II-1在50mL氯化亚砜中回流5小时，而后整除过量的氯化亚砜，得到的残余物溶于20mL干燥的二氯甲烷备用。将15.12g(100mmol)化合物III-1和30.36g(300mmol)三乙胺溶于二氯甲烷中，冰水浴冷却下搅拌，而后慢慢滴加上述制备的II-1的酰氯溶液，滴加完毕后，室温下继续搅拌过夜。反应混合物倾倒到500mL冰水中，搅拌，用100mL×3二氯甲烷萃取，合并萃取相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，而后在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物柱层析纯化，得到IV-1的纯品。ESI-MS，m/z＝276([M+H]+)。取5.51g(20mmol)化合物IV-1溶于50mL甲醇中，加入30％NaOH溶液10mL，而后回流1小时。反应混合物稍冷后倾倒入200mL冰水中，用盐酸调节pH＝2，而后用50mL×3二氯甲烷萃取，合并萃取相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，而后在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物柱层析纯化，得到V-1的纯品。ESI-MS，m/z＝262([M+H]+)。2.61g(10mmol)化合物V-1、1.08g(10mmol)化合物VI和2.06g(10mmol)DCC在10mL干燥的THF中室温下搅拌过夜。抽滤除去反应混合物中的固体，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物柱层析纯化得到产物I-1的纯品，ESI-MS，m/z＝352([M+H]+)。实施例2-4参照实施例1的方法，可以制备下列化合物。实施例5化合物对DPP-IV酶的抑制作用测定使用BPS公司的Fluorogenic DPP4Assay Kit测定本专利技术的化合物对DPP-IV酶的抑制活性。将样品依次按梯度稀释浓度分别为：5、10、30、100和200ng/kg，荧光反应96孔板，按下表加入样品：22℃水浴，放置10min，Spectra Max M5型荧光检测器激发光350nm，以450nm荧光测定吸收值。根据浓度-荧光强度曲线计算IC50值，结果见下表。化合物对DPP-IV酶的抑制的IC50值从上表可以看出，本专利技术的化台物对DPP-IV酶具有很强的抑制作用。本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式I的化合物或其盐：其中，R1选自H、C1‑C10的烷基。

【技术特征摘要】
1.具有通式I的化合物或其盐：
其中，R1选自H、C1-C10的烷基。
2.权利要求1所定义的具有通式I的化合物或其盐：
其中，R1选自H、C1-C5的烷基。
3.权利要求2所定义的通式I化合物或其盐，选自：
4.合成权利要求1-3所定义的通式I化合物或其盐的方法，包括以下步骤：

【专利技术属性】
技术研发人员：郭章华，
申请(专利权)人：浙江医药高等专科学校，
类型：发明
国别省市：浙江;33