一种含有铂类抗肿瘤药物的热致凝胶缓释注射剂及其制备方法技术

本发明专利技术属化学合成新药及其药物制剂领域，具体为一种含有铂类抗肿瘤药物的热致凝胶缓释注射剂及其制备方法。该热致凝胶缓释注射剂由含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物和溶媒共同组成，该水体系能够随温度升高发生热致凝胶化的相转变，自发形成物理水凝胶；所键合的Pt（IV）配合物易于还原成Pt（II）；两亲性嵌段共聚物由聚乙二醇为亲水嵌段、可降解聚酯为疏水嵌段构成，嵌段共聚物末端可接有功能基团。本发明专利技术缓释凝胶制剂能够显著延长铂类抗肿瘤药物的释放周期。该制剂可通过注射的方式在瘤内、瘤周或者术后瘤腔内给药，制剂在体内原位凝胶化后，所键合的铂类药物可以从凝胶中缓慢释放，从而降低给药频率和药物的全身毒副作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属化药物制剂
，具体涉及一种Pt（IV）类抗肿瘤药物的热致凝胶缓释注射剂及其制备方法。
技术介绍
癌症是危害人类生命健康的重大杀手之一。截至目前，手术加化疗仍然是治疗癌症的主要手段。传统的化疗药物往往具有严重的毒副作用，且实际达到肿瘤部位的有效浓度偏低。因此提高药物在肿瘤部位的富集，进而增强化疗效果是当下研究的热点。其中，肿瘤局部给药可以使药物人为被动靶向到肿瘤部位，使得肿瘤局部保持高浓度，从而提高治疗效果，降低全身毒性。顺铂（顺式二氯二氨合铂，Cisplatin，Pt(NH3)2Cl2）是当前化疗中一种常用的抗癌药物。药品为黄色粉末，具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用、且无交叉耐药等特点。除顺铂外，还有一系列具有类似结构和功能的顺铂类似物和衍生物，包括卡铂、奥沙利铂、赛特铂、奥马铂、异丙铂、乐铂、庚铂以及其他含有单个或多个铂原子的顺铂类抗癌药。其主要抗癌机制是通过与DNA双螺旋上鸟嘌呤的N7原子相结合，阻止DNA双链的解螺旋和分离，从而抑制细胞分裂，最终导致细胞凋亡。此类铂类抗癌药对睾丸癌、卵巢癌有很好的疗效，也常用于治疗支气管癌、头颈部癌、胃癌、宫颈癌、骨肉瘤以及膀胱癌等。然而，顺铂类药物在人体内易与血浆蛋白质结合，尤其易受含巯基蛋白质（如人血清蛋白）的攻击，从而极易失去抗癌活性。这不仅使药物体内利用率降低，药效下降，还导致某些严重的副作用，包括恶心呕吐等消化道反应、肾毒性、耳毒性、神经毒性以及偶见骨髓抑制等等。尽管近年来人们开发了多种新型含铂抗癌药物以提高抗肿瘤效率，但此类药物均为小分子，药物半衰期较短，仍需反复持续给药且不良反应明显。药物植入剂是一种重要的药物缓/控释系统。它能够控制药物在体内局部持续缓慢释放，维持药物在特定位点的局部浓度，增加药物的生物利用度，并减少全身的毒副作用。可注射性水凝胶因其良好的生物相容性、水的高渗透性以及可微创注射等优点受到广泛关注。然而，铂类药物由于其亲水性，若直接物理包裹在水凝胶中将会很快的释放出来，且具有明显的突释现象，很难在体内长期维持足够的药物浓度，因此设计理想的药物缓释系统极具挑战性。本专利技术针对铂类药物的如上特点，将铂类药物分子与两亲性嵌段共聚物通过化学键合的方法得到含铂的嵌段共聚物，并将其溶于溶媒中制备成可注射的凝胶缓释制剂。具体是将铂类药物和/或两亲性嵌段共聚物进行化学修饰后，使二者具备能够相互反应的基团，然后化学键合得到含铂嵌段共聚物，使药物在聚合物中主要基于化学键的水解而释放，从而延长药物释放的周期；同时，含铂嵌段共聚物具备切当的两亲性时，其水溶液中可自发形成胶束，随温度升高胶束聚集成网络结构，形成物理水凝胶。该制剂在常温下为流动性良好的溶液，可注射于瘤内、瘤周或术后瘤腔，在体温下原位形成凝胶后，其中铂类药物可通过化学键的水解而缓慢释放，释放周期可达数日或数周，显著延长了给药周期，并提高局部药物浓度，降低全身毒副作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提出一种可延长铂类药物释放周期、提高药物局部浓度，从而增强药物疗效的含有铂类抗肿瘤药物的热致凝胶缓释注射剂及其制备方法。 本专利技术提出的热致凝胶缓释注射剂，以Pt(IV)抗肿瘤药物与两亲性嵌段共聚物化学键合得到的含Pt(IV)的两亲性铂嵌段共聚物为凝胶载体材料，以水为主体的分散介质为溶媒，两者一起共同构成；该含Pt(IV)的两亲性嵌段共聚物的水体系具备热致凝胶化的性质，当温度低于溶胶-凝胶转变温度时，体系处于溶液状态，在温度高于溶胶-凝胶转变温度时，体系能够自发形成水凝胶。 本专利技术的凝胶缓释注射剂的溶胶－凝胶转变温度介于4-37 ℃之间。本专利技术的凝胶缓释注射剂中，两亲性嵌段共聚物是以聚乙二醇为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段共同构成。本专利技术的两亲性嵌段共聚物中：（1）亲水性的聚乙二醇的平均分子量为400至5000，含量为10-90 wt%，记为A聚合物嵌段；（2）疏水性的聚酯含量为90-10 wt%，记为B聚合物嵌段；本专利技术的两亲性嵌段共聚物中，聚酯嵌段选自选自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1,4,8–三氧杂螺[4.6]–9–十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种，或者上述各类聚酯的任何形式的共聚物；本专利技术的两亲性嵌段共聚物选自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及A(BA)n或B(AB)n嵌段构型的多嵌段共聚物，其中n为2至10的整数；本专利技术的嵌段聚合物部分或全部末端可接有功能端基，端基是亲水的羟基、氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一种；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基中的任何一种。本专利技术的嵌段聚合物是上述任意一种嵌段共聚物，也可以是上述两种或两种以上嵌段共聚物的混合物。本专利技术的凝胶缓释注射剂中，所述Pt(IV)类药物为轴向双羟基配位的四价铂配合物，记作Pt(IV)-(OH)2，其种类包括但不限于下述结构化合物：。本专利技术的凝胶缓释注射剂中，所述四价铂配合物Pt(IV)-(OH)2能够与酸酐反应，得到单羧基或双羧基修饰的羧基化的四价铂配合物，记作Pt(IV)-(COOH)n，n=1或2；其中所述酸酐可以为丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、邻苯二甲酸酐、斑蝥素或去甲基斑蝥素中的一种。本专利技术的凝胶缓释注射剂中，所述的含Pt(IV)的两亲性嵌段共聚物由羧基化的四价铂配合物Pt(IV)-(COOH)n与两亲性嵌段共聚物上的端基或侧基通过共价键相连。本专利技术的凝胶缓释注射剂中，将Pt(IV)类药物记作X，两亲性嵌段共聚物记作P，得到的含铂嵌段共聚物可具备以下结构：（1）以Pt（IV）配合物分子为偶联剂，两端为嵌段共聚物，即P-X-P型；（2）嵌段共聚物两端各接一个Pt（IV）配合物，即X-P-X型；（3）嵌段共聚物一端接一个Pt（IV）配合物，即P-X型；（4）多个嵌段共聚物通过Pt（IV）配合物进行扩链，即P-(X-P)n或X-(P-X)n型。（5）嵌段共聚物上接枝Pt（IV）配合物，即P-g-X型。本专利技术的溶媒可以为纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液、细胞培养液，或者为其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。本专利技术的嵌段共聚物在凝胶缓释制剂中的重量百分含量为3-45%，优选为25-40%。本专利技术的凝胶制剂的pH介于2.5-8.0之间。本专利技术的凝胶缓释注射剂中可加入调节剂，其在水体系中的重量百分含量介于0.01-15%；调节剂选自糖、盐、羧甲基纤维素钠、（碘）甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性剂、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚乙二醇中的一种，或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有铂类抗肿瘤药物的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于：以Pt（IV）类抗肿瘤药物与两亲性嵌段共聚物化学键合得到的含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物为凝胶载体材料，以水为主体的分散介质为溶媒，两者一起共同构成；所述含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物的水体系具备热致凝胶化的性质，当温度低于溶胶‑凝胶转变温度时，体系处于溶液状态，在温度高于溶胶‑凝胶转变温度时，体系能够自发的形成物理水凝胶；其中：所述凝胶制剂的溶胶－凝胶转变温度介于4‑37 °C之间；所述的两亲性嵌段共聚物是以聚乙二醇为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段共同构成。

【技术特征摘要】
1. 一种含有铂类抗肿瘤药物的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于：以Pt（IV）类抗肿瘤药物与两亲性嵌段共聚物化学键合得到的含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物为凝胶载体材料，以水为主体的分散介质为溶媒，两者一起共同构成；所述含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物的水体系具备热致凝胶化的性质，当温度低于溶胶-凝胶转变温度时，体系处于溶液状态，在温度高于溶胶-凝胶转变温度时，体系能够自发的形成物理水凝胶；其中：
所述凝胶制剂的溶胶－凝胶转变温度介于4-37 °C之间；
所述的两亲性嵌段共聚物是以聚乙二醇为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段共同构成。
2. 根据权利要求1所述的的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述两亲性嵌段共聚物中：
（1）亲水性的聚乙二醇的平均分子量为400至5000，含量为10-90 wt%，记为A聚合物嵌段；
（2）疏水性的聚酯含量为90-10 wt%，记为B聚合物嵌段；
（3）所述聚酯嵌段选自选自聚D,L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1,4,8–三氧杂螺[4.6]–9–十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种，或者上述各类聚酯的任何形式的共聚物；
（4）所述嵌段共聚物选自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及A(BA)n或B(AB)n嵌段构型的多嵌段共聚物，其中n为2至10的整数；
（5）所述嵌段聚合物部分或全部末端可接有功能端基，端基是亲水的羟基、氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一种；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基中的任何一种。
3. 根据权利要求1所述的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述Pt（IV）类药物为轴向双羟基配位的四价铂配合物，记作Pt(IV)-(OH)2，为下述结构的化合物中一种：
。
4.根据权利要求3所述的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述的四价铂配合物Pt(IV)-(OH)2能够与酸酐反应，得到单羧基或双羧基修饰的羧基化的四价铂配合物，记作Pt(IV)-(COOH)n，n=1或2；其中所述酸酐为丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、邻苯二甲酸酐、斑蝥素或去甲基斑蝥素中的一种。
5. 根据权利要求4所述的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述的含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物由羧基化的四价铂配合物Pt(IV)-(COOH)n的羧基与两亲性嵌段共聚物的端基或侧基通过共价键相连。
6. 根据权利要求1或5所述的热致凝胶缓...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁建东，俞麟，沈文佳，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31