一种碘曲仑的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种碘曲仑的制备方法，采用5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸与多聚甲醛发生还原氨化反应，制得氨基单甲基化的产物，该产物再与氯化亚砜反应，生成5-甲氨基-2,4,6-三碘-间苯二甲酰氯，以丙二酰氯为连接臂，将5-甲氨基-2,4,6-三碘-间苯二甲酰氯连接成二聚体，得到的二聚体与2,2-二甲基-6-氨基-[1,3]二氧七环-5-醇发生酰胺化反应，再在酸性条件下脱保护，制得了最终产物碘曲仑。本发明专利技术所建立的工艺简单、易行，并且所得碘曲仑纯度高、产率高，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。
技术介绍
碘曲仑（化学名：5,5'-沉^二甲基丙二酰二亚氨基）-双（2,4,6-三 碘-N1，N3-双（1，3, 4-三羟基丁基-2-)间苯二酰胺），是一种非离子型二聚体三碘苯环造 影剂，具有水溶性好、渗透压低、毒副作用小等优点，主要用于椎管造影、脑室造影以及各种 瘘管腔道造影。 碘曲仑自上世纪80年代被开发以来，尚无文献报道其完整的合成工艺，至今仅有 德国先灵制药公司（ScheringAG)独家生产其注射液。我国在上世纪80年代就开始使用 非离子型造影剂，但在相当长一段时间内，其制剂完全依赖进口，且价格极为昂贵。因此，非 离子型造影剂的仿制与创新，对于国内造影剂的发展具有重要意义。开发碘曲仑有望打破 现有的市场平衡，从而获得巨大的经济效益。 专利US8323619、CN101888858、W02009047319 报道了对 5-氨基-2, 4, 6-三碘间苯 二甲酸中的氨基进行单甲基化及羧基酰氯化的方法，在这些方法中，均以浓硫酸和38 %的 甲醛水溶液作为甲基化试剂，以氯化亚砜作溶剂制备酰氯，并通过柱色谱对产物进行纯化。 在上述方法中，其不足之处在于：以甲醛水溶液作为甲基化试剂时，需使用大量的 浓硫酸才能保证反应液中硫酸的浓度足够大，该反应才能发生，从而会有大量的废酸需要 处理；在将5-甲氨基-2, 4, 6-三碘间苯二甲酸转化成二酰氯时，为保证反应完全，如果使用 氯化亚砜作溶剂，也会产生大量的废液，不利于保护环境，再则，处理废液的成本高，会降低 经济效益；用柱色谱法对产物进行纯化耗时长，效率低，不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种碘曲仑 的制备方法，改进配方和生产工艺，减少工业废物排放，以较低的成本制备出高产率、高纯 度的碘曲仑。 为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是： 提供，其包括以下步骤： (1)5-甲氨基-2, 4, 6-三碘间苯二甲酸的合成：在搅拌条件下将浓硫酸缓慢加入 甲醇中得到混合液，混合液中甲醇与浓硫酸的体积比为1-1. 5:2,再将多聚甲醛加入所得 混合液中，充分搅拌溶解后得到溶液，将溶液加热至45°C后缓慢加入5-氨基-2, 4, 6-三 碘间苯二甲酸，多聚甲醛与5-氨基-2, 4, 6-三碘间苯二甲酸摩尔比为8-10:1，且5-氨 基-2, 4, 6-三碘间苯二甲酸与浓硫酸的质量体积比为0. 7-lg/mL，于45-50°C反应2-4h， 反应完成后用冰水析出沉淀物，沉淀物经洗涤干燥后再用甲醇与水的混合液重结晶得到 5-甲氨基_2, 4, 6-三碘间苯二甲酸； (2)5,5'-沉^二甲基丙二酰二亚氨基）-双（2,4,6-三碘间苯二甲酰氯） 的合成：将步骤（1)制备的5-甲氨基-2, 4, 6-三碘间苯二甲酸与苯类溶剂以质量体积 比0. 15-0. 2g/mL混合，加入催化量的相转移催化剂，升温至70-80°C，随后缓慢加入氯化 亚砜，氯化亚砜与5-甲氨基-2, 4, 6-三碘间苯二甲酸摩尔比为3-4:1，于70-KKTC反应 8_16h，待溶液澄清后向溶液中加入四氢呋喃，四氢呋喃与苯类溶剂的体积比为0. 3-0. 6 : 1，并在氮气保护下加入化学计算量的丙二酰氯（丙二酰氯与5-甲氨基-2, 4, 6-三碘间苯 二甲酸摩尔比为1:2)，随后在氮气保护下于75-80°C反应6h，冷却过滤，将过滤物用少量丙 酮洗涤后得到5, 5' _(N，N_二甲基丙二酰二亚氨基）-双（2, 4, 6-三碘间苯二甲酰氯）； (3)5,5' _(N，N_ 二甲基丙二酰二亚氨基）-双（N^N3-双（6-羟基 _2,2_ 二 甲基-二氧七环-5-亚氨基）_2, 4, 6-三碘间苯二甲酰胺的合成：将步骤⑵制备的 5, 5 ' _(N，N_二甲基丙二酰二亚氨基）-双（2, 4, 6-三碘间苯二甲酰氯）按质量体积比 lg:3-5mL溶于N，N-二甲基乙酰胺中得到甲溶液，将2, 2-二甲基-6-氨基-[1，3]二氧七 环-5-醇按相同的质量体积比溶于N，N-二甲基乙酰胺得到乙溶液，随后在冰浴条件下将 乙溶液缓慢加入等质量的甲溶液中，冰浴反应4h后加入化学计算量的缚酸剂（缚酸剂与 反应物5, 5' _(N，N_二甲基丙二酰二亚氨基）-双（2, 4, 6-三碘间苯二甲酰氯）摩尔比为 4:1)，室温下反应20-40h，后处理得到5, 5' - (N，N-二甲基丙二酰二亚氨基）-双（N1，N3-双 (6-羟基-2, 2-二甲基-二氧七环-5-亚氨基）-2, 4, 6-三碘间苯二甲酰胺； (4) 5, 5' _(N，N_二甲基丙二酰二亚氨基）-双〔2, 4, 6-三碘间苯一双（2, 3-二羟 基-1-羟甲基丙基）二酰胺〕的合成：将步骤3)制备的5, 5' _(N，N_二甲基丙二酰二亚氨 基）_双（N\N3-双（6-羟基-2, 2-二甲基-二氧七环-5-亚氨基）-2, 4, 6-三碘间苯二甲 酰胺配制成浓度为5-20wt%的水溶液，并加入浓盐酸，使其在酸溶液中进行脱保护反应，在 室温下反应18_24h，反应完成后中和反应液，得到含碘曲仑的溶液，溶液用纳滤膜过滤，将 滤液浓缩、脱色处理后加入异丙醇中，产生沉淀物，所述沉淀物干燥后得到5, 5(N，N-二 甲基丙二酰二亚氨基）_双〔2, 4, 6-三碘间苯一双（2, 3-二羟基-1-羟甲基丙基）二酰胺〕， 即碘曲仑。 本专利技术所涉及的反应方程式为： 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种碘曲仑的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)5‑甲氨基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸的合成：在搅拌条件下将浓硫酸缓慢加入甲醇中得到混合液，混合液中甲醇与浓硫酸的体积比为1‑1.5:2，再将多聚甲醛加入所得混合液中，充分搅拌溶解后得到溶液，将溶液加热至45℃后缓慢加入5‑氨基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸，多聚甲醛与5‑氨基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸摩尔比为8‑10:1，且5‑氨基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸与浓硫酸的质量体积比为0.7‑1g/mL，于45‑50℃反应2‑4h，反应完成后用冰水析出沉淀物，沉淀物经洗涤干燥后再用甲醇与水的混合液重结晶得到5‑甲氨基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸；(2)5,5′‑(N,N‑二甲基丙二酰二亚氨基)‑双(2,4,6‑三碘间苯二甲酰氯)的合成：将步骤(1)制备的5‑甲氨基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸与苯类溶剂以质量体积比0.15‑0.2g/mL混合，加入催化量的相转移催化剂，升温至70‑80℃，随后缓慢加入氯化亚砜，氯化亚砜与5‑甲氨基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸摩尔比为3‑4:1，于70‑100℃反应8‑16h，待溶液澄清后向溶液中加入四氢呋喃，四氢呋喃与苯类溶剂的体积比为0.3‑0.6：1，并在氮气保护下加入化学计算量的丙二酰氯，随后在氮气保护下于75‑80℃反应6h，冷却过滤，将过滤物用少量丙酮洗涤后得到5,5′‑(N,N‑二甲基丙二酰二亚氨基)‑双(2,4,6‑三碘间苯二甲酰氯)；(3)5,5′‑(N,N‑二甲基丙二酰二亚氨基)‑双(N1,N3‑双(6‑羟基‑2，2‑二甲基‑二氧七环‑5‑亚氨基)‑2,4,6‑三碘间苯二甲酰胺的合成：将步骤(2)制备的5,5′‑(N,N‑二甲基丙二酰二亚氨基)‑双(2,4,6‑三碘间苯二甲酰氯)按质量体积比1g：3‑5mL溶于N,N‑二甲基乙酰胺中得到甲溶液，将2,2‑二甲基‑6‑氨基‑[1,3]二氧七环‑5‑醇按相同的质量体积比溶于N,N‑二甲基乙酰胺得到乙溶液，随后在冰浴条件下将乙溶液缓慢加入等质量的甲溶液中，冰浴反应4h后加入化学计算量的缚酸剂，室温下反应20‑40h，后处理得到5,5′‑(N,N‑二甲基丙二酰二亚氨基)‑双(N1,N3‑双(6‑羟基‑2，2‑二甲基‑二氧七环‑5‑亚氨基)‑2,4,6‑三碘间苯二甲酰胺；(4)5,5′‑(N,N‑二甲基丙二酰二亚氨基)‑双〔2,4,6‑三碘间苯－双(2,3‑二羟基‑1‑羟甲基丙基)二酰胺〕的合成：将步骤3)制备的5,5′‑(N,N‑二甲基丙二酰二亚氨基)‑双(N1,N3‑双(6‑羟基‑2，2‑二甲基‑二氧七环‑5‑亚氨基)‑2,4,6‑三碘间苯二甲酰胺配制成浓度为5‑20wt％的水溶液，并加入浓盐酸，使其在酸溶液中进行脱保护反应，在室温下反应18‑24h，反应完成后中和反应液，得到含碘曲仑的溶液，溶液用纳滤膜过滤，将滤液浓缩、脱色处理后加入异丙醇中，产生沉淀物，所述沉淀物干燥后得到5,5′‑(N,N‑二甲基丙二酰二亚氨基)‑双〔2,4,6‑三碘间苯－双(2,3‑二羟基‑1‑羟甲基丙基)二酰胺〕，即碘曲仑。...

【技术特征摘要】
1. 一种碘曲仑的制备方法，其特征在于包括以下步骤： (1) 5-甲氨基-2, 4, 6-三碘间苯二甲酸的合成：在搅拌条件下将浓硫酸缓慢加入甲 醇中得到混合液，混合液中甲醇与浓硫酸的体积比为1-1. 5:2,再将多聚甲醛加入所得 混合液中，充分搅拌溶解后得到溶液，将溶液加热至45°C后缓慢加入5-氨基-2, 4, 6-三 碘间苯二甲酸，多聚甲醛与5-氨基-2, 4, 6-三碘间苯二甲酸摩尔比为8-10:1，且5-氨 基-2, 4, 6-三碘间苯二甲酸与浓硫酸的质量体积比为0. 7-lg/mL，于45-50°C反应2-4h， 反应完成后用冰水析出沉淀物，沉淀物经洗涤干燥后再用甲醇与水的混合液重结晶得到 5_甲氨基_2, 4, 6-三碘间苯二甲酸； (2) 5, 5' _(N，N-二甲基丙二酰二亚氨基）-双（2, 4, 6-三碘间苯二甲酰氯）的合成：将 步骤（1)制备的5-甲氨基-2, 4, 6-三碘间苯二甲酸与苯类溶剂以质量体积比0. 15-0. 2g/ mL混合，加入催化量的相转移催化剂，升温至70-80°C，随后缓慢加入氯化亚砜，氯化亚砜 与5-甲氨基-2, 4, 6-三碘间苯二甲酸摩尔比为3-4:1，于70-100°C反应8-16h，待溶液澄清 后向溶液中加入四氢呋喃，四氢呋喃与苯类溶剂的体积比为〇. 3-0. 6 :1，并在氮气保护下 加入化学计算量的丙二酰氯，随后在氮气保护下于75-80°C反应6h，冷却过滤，将过滤物用 少量丙酮洗涤后得到5, 5(N，N-二甲基丙二酰二亚氨基）-双（2, 4, 6-三碘间苯二甲酰 氯）； (3) 5,5' _(N，N_二甲基丙二酰二亚氨基）-双（N^N3-双（6-羟基-2, 2-二甲基-二 氧七环-5-亚氨基）-2, 4, 6-三碘间苯二甲酰胺的合成：将步骤（2)制备的5, 5' - (N，N-二 甲基丙二酰二亚氨基）_双（2, 4, 6-三碘间苯二甲酰氯）按质量体积比lg:3-5mL溶于 N，N-二甲基乙酰胺中得到甲溶液，将2, 2-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：柏正武，王靖，付聪，袁相富，陈伟，
申请(专利权)人：武汉工程大学，上海万代制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42