5-[5-苯基-4-(吡啶-2-基甲氨基)喹唑啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺的氨基磷酸前药制造技术

结构式I的化合物，其中R是H或-PO3H，或其药学上可接受的盐形式。所述化合物可用作钾通道功能的抑制剂且用于治疗和预防心律失常、IKur-相关病症及其它由离子通道功能介导的病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5-[5-苯基-4-(吡啶-2-基甲氨基)喹唑啉-2-基]吡啶-3-磺酰胺的氨基磷酸前药本公开的领域本公开一般涉及前药且更具体地说涉及氨基磷酸前药、其组合物及在治疗和预防心律失常、IKur-相关病症及其它由离子通道功能所介导的病症中使用此类化合物的方法。本公开的背景心房颤动(AF)是最常见类型的心律失常且通常在诊断脉搏时经临床上识别且可用心电图(ECG)进一步确认。AF引起心源性脑栓塞，其因此被认为是极大地影响重要的预后及生活质量的心律失常。已知AF的发作随年龄而增加，且反复地AF中风导致慢性AF(TheJournalofAmericanMedicalAssociation,285:2370-2375(2001)及Circulation,114:119-123(2006))。心脏复极化过程受几个外向电流的调节，其中认为超速延迟整流钾电流(IKur)起主要作用。该电流不存在于心室中且因此代表选择性地调节心房中动作电位(AP)的适宜标靶(Wang.Z等，"人心房心肌细胞中的持续的复极化诱导的外向电流：一种类似于Kv1.5的克隆通道电流的新的延迟整流K+电流的证据(Sustaineddepolarization-inducedoutwardcurrentinhumanatrialmyocytes:evidenceforanoveldelayedrectifierK+currentsimilartoKv1.5clonedchannelscurrents)",CircRes.,73:1061-1076(1993);Courtemanche,M等,"药物治疗和心房颤动诱导的电重构的离子标靶：来自数学模型的观察(Ionictargetsfordrugtherapyandatrial-fibrillation-inducedelectricalremodeling:insightsfromamathematicalmodel)",CardiovascRes.,42:477-489(1999)；及Nattel,S.,"50年来关于心房颤动的新观念(Newideasaboutatrialfibrillation50yearson)",Nature,415:219-226(2002))。认为超速激活延迟整流K+电流(IKur)代表克隆钾通道特定Kv1.5的天然对应物(counterpart)，且尽管其存在于人类心房中，但其表现出在人类心室中缺失。此外，由于其迅速活化及有限的缓慢失活，认为IKur显著地促进人类心房的复极化。因此，IKur的特异性阻滞剂(其是一种阻断Kv1.5的化合物)将通过延缓人类心房的复极化同时不引起心室复极化的延迟来延长不应性，以克服源自其它化合物的缺点，心室复极化的延迟是在去极化后的致心律失常性及用目前III类抗心律失常剂治疗期间所观察到的获得性长QT综合征的基础。用于预防和治疗AF的经改良药物应延长心房不应期及维持正常窦性心率而不影响心室。PCT公布号WO2011/028741A1公开可用作钾通道功能的抑制剂的化合物，所述化合物用于治疗和预防心律失常、IKur-相关病症。此PCT公布的内容以引用方式结合到本文中。IKur抑制剂化合物可显示pH-依赖性溶解度及pH-依赖性生物利用度。为在同时利用胃酸抑制疗法的患者中减轻生物利用度降低的长期可发展性风险，获得将减轻该性质的前药将是理想的。前药是给予患者时在体内重新生成各个母体分子的新化学实体。前药策略或方法可用以明显地增强药物的性质或克服药物的医药或药代动力学性质中的固有缺陷。各种形式的前药为本领域熟知的且阐述于：a)Wermuth,C.G等，药物化学实践(ThePracticeofMedicinalChemistry),第31章,AcademicPress(1996);b)Bundgaard,H编辑，前药设计(DesignofProdrugs),Elsevier(1985);c)Bundgaard,H.,第5章,"前药设计和应用(DesignandApplicationofProdrugs)",Krosgaard-Larsen,P等编辑,药物设计和开发的教科书(ATextbookofDrugDesignandDevelopment),第113-191页,HarwoodAcademicPublishers(1991)；和d)Testa,B等,药物和前药代谢中的水解(HydrolysisinDrugandProdrugMetabolism),Wiley-VCH(2003)。存在无数前药策略为调节用以母体药物重新生成的条件、前药的物理、药理或药代动力学性质及前药修饰可附接的官能团提供选择。具有期望性质的前药的识别经常很难且不那么直接。本公开的概述因此，本专利技术提供结构式I的化合物其中R是H或-PO3H，或其药学上可接受的盐形式。而且，本公开提供包含治疗有效量的至少一种结构式I的化合物的药用组合物。此外，本公开提供一种治疗或预防心律失常的方法，其包括向有需要的患者给予有效量的至少一种结构式I的化合物。另外，本公开提供一种控制心率的方法及治疗IKur-相关病况的方法，其包括向有需要的患者给予有效量的至少一种结构式I的化合物。通过使用本文所述的各自有效量的至少一种化合物，提供治疗(包含改善)或预防心律失常、心房颤动、心房扑动、室上性心律失常、胃肠道紊乱(例如逆流性食道炎或运动障碍)、炎性或免疫性疾病(例如慢性阻塞性肺病)、糖尿病、认知障碍、偏头痛、癫痫、高血压或治疗IKur-相关病况或控制心率的方法。还提供药用组合物，其包含治疗有效量的至少一种本文所述的化合物及其药学上可接受的媒介或载体。这样的组合物可进一步包含一或多种其它药物。例如，至少一种其它抗心律失常剂(例如索他洛尔、多非利特、地尔硫卓或维拉帕米)，或至少一种钙通道阻滞剂，或至少一种抗血小板剂(例如氯吡格雷、坎格雷洛、噻氯匹定、CS-747、伊非曲班及阿司匹林)，或至少一种抗高血压剂(例如β肾上腺素能阻滞剂、ACE抑制剂(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、谢拉诺普利(ceranopril)、西拉普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利或赖诺普利)、AII拮抗剂、ET拮抗剂、双重ET/AII拮抗剂，或血管肽酶抑制剂(例如奥马曲拉或吉莫曲拉(gemopatrilat)))，或至少一种抗血栓/抗血栓溶解剂(例如tPA、重组tPA、TNK、nPA、因子VIIa抑制剂、因子Xa抑制剂(例如雷扎沙班(razaxaban))、因子XIa抑制剂或凝血酶抑制剂)，或至少一种抗凝血剂(例如华法林或肝素)，或至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂(普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104或ZD-4522)，或至少一种抗糖尿病剂(例如双胍或双胍/格列本脲组合)，或至少一种甲状腺模拟物，或至少一种盐皮质激素受体拮抗剂(例如螺内酯或依普利酮)，或至少一种强心苷(例如洋地黄或毒毛旋花苷)。还包含用于疗法中的化合物。还包含用于疗法中的化合物，其中该疗法是治疗(包含改善)或预防心律失常、心房颤动、心房扑动、室上性心律失常、胃肠道紊乱(例如逆流性食道炎或运动障碍)、炎性或免疫性疾病(例如慢性阻塞性肺疾病)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构式I的化合物或其药学上可接受的盐形式，其中R是H或‑PO3H。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.11 US 61/6579131.一种结构式I的化合物或其药学上可接受的盐形式，其中R是H或-PO3H。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是H。3.权利要求1的化合物，其具有结构式II，4.权利要求1或2的化合物，其中药学上可接受的盐是抗衡离子，且该抗衡离子是Na+、K+、Ca2+、Mg2+或NH3+-CH2-C(CH2OH)3。5.权利要求4的化合物，其中该化...

【专利技术属性】
技术研发人员：JS瓦里尔，ND亚达夫，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US