本发明专利技术涉及用于治疗肿瘤疾病的组合，其包含同时、分开或依次使用的：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂(CYP17抑制剂)，特别是醋酸阿比特龙和1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮，或其药学上可接受盐；含所述组合的药物组合物；所述组合在治疗肿瘤疾病中的应用；含所述组合的商业包装或产品；和治疗肿瘤疾病患者的方法，所述方法包括向所需患者给予所述组合。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肿瘤疾病的17 a -羟化酶（C17, 20-裂解酶）抑制 剂和特定PI-3K抑制剂的组合
本专利技术涉及用于治疗肿瘤疾病组合，其包含同时、分开或依次使用的：(a)选自式 [1] 化合物或式（II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，（b) 17 a -羟 化酶/C17,2(|-裂解酶抑制剂（CYP17)抑制剂或其药学上可接受盐；含所述组合的药物组合 物；所述组合在治疗肿瘤疾病中的应用；含所述组合的商业包装或产品；和治疗肿瘤疾病 患者的方法，所述方法包括向所需患者给予所述组合。 专利技术背景 流行病学和实验研究支持磷脂酰肌醇3激酶（PI3K)在人类癌症生物学方面的 重要作用。已清楚证明PI3K和其下游效应物的活化是启动和维持致瘤表型的关键步 骤。前列腺癌与PI3K和/或雄激素受体通路的频繁遗传变异相关。异常PI3K信号转导 在前列腺癌常见，约40 %原发性肿瘤和70 %转移性肿瘤大多彻底丧失PTEN，所述肿瘤携 带PI3K信号通路的基因组改变（Sarker等，Clinical Cancer Research，2009年8月1 日，15:4799-4805)。在临床前研究中，PTEN丧失会促进对去势的抵抗性，前列腺癌中的 PI3K通路活化与不良病理学和临床特征以及放疗和化疗抗性相关。近期研究揭示雄激 素受体和PI3K信号通路的交互负反馈调节（Carver等，Cancer Cell.，2011年5月17 日，19(5) :575-586)。 前列腺癌是男性中最常见的非皮肤癌，2010年美国诊断了超过200, 000个新病 例，占男性中28%的新癌症病例（Jamal等，2010)。前列腺癌一旦转移就无法治愈，且是美 国的第二大癌症死因。大量前列腺癌患者发展出去势抵抗性前列腺癌，其预后差且对治疗 提出挑战。许多去势抵抗性肿瘤仍依赖于雄激素受体信号转导。 最近，醋酸阿比特龙被批准用于治疗去势抵抗性前列腺癌。尽管临床研究证明了 醋酸阿比特龙的存活益处，但无进展生存期仍相对较短（如5. 6个月）且有响应的患者比 例（29%前列腺特异性抗原（PSA)或14%放射性）未达最佳，表明存在原发性和/或获得 性耐药。就抗醋酸阿比特龙疗法的肿瘤患者而言，治疗选择明显受限。因此，明显需要其它 17 a -羟化酶/C17,2(|-裂解酶抑制剂（CYP17)抑制剂和/或基于新作用机制的更有效治疗。 目前发现含以下的组合有效治疗肿瘤疾病，尤其是前列腺癌：(a)选自式（I)化合 物或式（II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，（b) 17 a -羟化酶/ C17^ci-裂解酶抑制剂（CYP17抑制剂）或其药学上可接受盐，特别是醋酸阿比特龙或其药学 上可接受盐，和可选的（c)至少一种额外治疗剂，特别是类固醇或其药学上可接受盐。预期 此组合的抗增殖效果高于任一类型成分单独能实现的最大效果。 化合物1-(2-氯-吡啶-4-基）-3-(4-甲基-吡啶-3-基）_咪唑烷-2-酮或其 药学上可接受盐是CYP17和CYP11B2的新型非留类、可逆、有效双重抑制剂。CYP17是皮 质醇和性类固醇的前体产生的关键酶。CYP11B2(醛固酮合酶）是参与醛固酮生成的甾类 羟化酶CYPP450氧化酶。目前还发现含以下的组合有效治疗肿瘤疾病，尤其是前列腺癌： (a)选自式（I)化合物或式（II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受 盐，（b)17a-羟化酶/C17,2(l-裂解酶抑制剂（CYP17抑制剂）或其药学上可接受盐，特别是 1- (2-氯-吡啶-4-基）-3- (4-甲基-吡啶-3-基）-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐， 和可选的（c)至少一种额外治疗剂，特别是类固醇或其药学上可接受盐。预期此组合的抗 增殖效果高于任一类型成分单独能实现的最大效果。
技术实现思路
本专利技术涉及用于治疗肿瘤疾病，尤其是前列腺癌的组合，其包含同时、分开或依次 使用的：(a)选自式（I)化合物或式（II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可 接受盐，（b)17a-羟化酶/C17,2(|-裂解酶抑制剂（CYP17抑制剂）或其药学上可接受盐。 在一个优选的实施方式中，式（I)的化合物是2-甲基-2-[4_(3-甲基-2-氧 代-8-喹啉-3-基-2, 3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）-苯基]-丙腈（化合物A） 或其单甲苯磺酸盐和8- (6-甲氧基-吡啶-3-基）-3-甲基-1- (4-哌嗪-1-基-3-三氟甲 基-苯基）-1，3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2-酮（化合物B）。 在一个优选的实施方式中，式（II)的化合物是5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧 啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺（化合物C）或其盐酸盐。 在另一个优选的实施方式中，17 a -羟化酶/C17,2(l-裂解酶抑制剂是1-(2-氯-吡 啶-4-基）-3-(4-甲基-吡啶-3-基）-咪唑烷-2-酮（化合物D）或其药学上可接受 盐。 在一个优选的实施方式中，所述类固醇是强的松或其药学上可接受盐。 一方面，本专利技术提供含针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的本专利技术组合的药物 组合物。此组合物中，组合伴侣（a)和（b)以单一的制剂或单位剂型通过任何合适途径给 予。所述单位剂型还可以是固定组合。 另一方面，本专利技术提供分别含针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的组合伴侣 (a)或组合伴侣（b)的药物组合物，所述组合伴侣同步但分开给予，或依次给予。 一方面，本专利技术涉及治疗肿瘤疾病的方法，包括向所需患者给予针对所述肿瘤疾 病的联合治疗有效量的本专利技术组合。 一方面，本专利技术提供在肿瘤疾病对象，尤其是前列腺癌对象中抑制转移形成的方 法，包括向所需对象给予针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的本专利技术组合。 一方面，本专利技术涉及本专利技术组合在治疗肿瘤疾病尤其是前列腺癌中的应用，以及 在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的应用。 一方面，本专利技术涉及选自式（I)化合物如化合物A或B或者式（II)化合物如化合 物C的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐与17 a -羟化酶/C17,2(|_裂解酶抑制剂 或其药学上可接受盐的组合在制备用于治疗肿瘤疾病，尤其是前列腺癌的药物中的应用。 一方面，本专利技术提供含以下的组合：(a)选自式（I)化合物或式（II)化合物的磷 脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，（b) 17 a -羟化酶/C17,2(|-裂解酶抑制剂或其 药学上可接受盐，和（c)至少一种额外治疗剂。所述17 a-羟化酶/C17,2(|-裂解酶抑制剂优 选是类固醇。所述17 a _羟化酶/C17,2(|-裂解酶抑制剂更优选是醋酸阿比特龙或其药学上 可接受盐。 -方面，本专利技术提供含以下的组合：(a)选自式（I)化合物或式（II)化合物的磷 脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，（b) 17 a -羟化酶/C17,2(|-裂解酶抑制剂，特别 是醋酸阿比特龙，或其药学上可接受盐，和（c)至少一种额外治疗剂，所述组合用于治疗肿 瘤疾病。 一方面，本专利技术提供治疗肿瘤疾病患者的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于治疗肿瘤疾病的组合，所述组合包括同时、分开或依次使用的：(a)磷脂酰肌醇3激酶抑制剂，其选自式(I)化合物其中R1是萘基或苯基，其中所述苯基被独立选自下组的1个或2个取代基取代：卤素；未取代或被卤素、氰基、咪唑基或三唑基取代的低级烷基；环烷基；被独立选自下组的1个或2个取代基取代的氨基：低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和低级烷氧基低级烷基氨基；未取代或被独立选自低级烷基和低级烷基磺酰基的1个或2个取代基取代的哌嗪基；2‑氧代‑吡咯烷基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；吡唑基；和三唑基；R2是O或S；R3是低级烷基；R4是未取代或被卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或哌嗪基取代的吡啶基，所述哌嗪基是未取代或被低级烷基取代的；未取代或被低级烷氧基取代的嘧啶基；未取代或被卤素取代的喹啉基；喹喔啉基；或用烷氧基取代的苯基；R5是氢或卤素；n是0或1；R6是氧化基；前提是若n＝1，则携带基团R6的N原子具有正电荷；R7是氢或氨基；或式(II)化合物其中W是CRw或N，其中Rw选自下组：(1)氢，(2)氰基，(3)卤素，(4)甲基，(5)三氟甲基，(6)磺酰胺；R1选自下组：(1)氢，(2)氰基，(3)硝基，(4)卤素，(5)取代和未取代的烷基，(6)取代和未取代的烯基，(7)取代和未取代的炔基，(8)取代和未取代的芳基，(9)取代和未取代的杂芳基，(10)取代和未取代的杂环基，(11)取代和未取代的环烷基，(12)‑COR1a，(13)‑CO2R1a，(14)‑CONR1aR1b，(15)‑NR1aR1b，(16)‑NR1aCOR1b，(17)‑NR1aSO2R1b，(18)‑OCOR1a，(19)‑OR1a，(20)‑SR1a，(21)‑SOR1a(23)‑SO2NRlaR1b，其中R1a和R1b独立选自下组：(a)氢，(b)取代或未取代的烷基，(c)取代和未取代的芳基，(d)取代和未取代的杂芳基，(e)取代和未取代的杂环基，和(f)取代和未取代的环烷基；R2选自下组：(1)氢，(2)氰基，(3)硝基，(4)卤素，(5)羟基，(6)氨基，(7)取代和未取代的烷基，(8)‑COR2a，和(9)‑NR2aCOR2b，其中R2a和R2b独立选自下组：(a)氢和(b)取代或未取代的烷基；R3选自下组：(1)氢，(2)氰基，(3)硝基，(4)卤素，(5)取代和未取代的烷基，(6)取代和未取代的烯基，(7)取代和未取代的炔基，(8)取代和未取代的芳基，(9)取代和未取代的杂芳基，(10)取代和未取代的杂环基，(11)取代和未取代的环烷基，(12)‑COR3a，(14)‑NR3aR3b，(13)‑NR3aCOR3b，(15)‑NR3aSO2R3b，(16)‑OR3a，(17)‑SR3a，(18)‑SOR3a，(19)‑SO2R3a，其中R3a和R3b独立选自下组：(a)氢，(b)取代或未取代的烷基，(c)取代和未取代的芳基，(d)取代和未取代的杂芳基，(e)取代和未取代的杂环基，和(f)取代和未取代的环烷基；和R4选自下组：(1)氢，和(2)卤素，或其药学上可接受盐，和(b)17α‑羟化酶/C17,20‑裂解酶抑制剂或其药学上可接受盐。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.06 EP 12305645.9;2013.04.24 US 61/815,3681. 一种用于治疗肿瘤疾病的组合，所述组合包括同时、分开或依次使用的：(a)磷脂酰 肌醇3激酶抑制剂，其选自式（I)化合物其中 札是萘基或苯基，其中所述苯基被独立选自下组的1个或2个取代基取代：卤素；未 取代或被卤素、氰基、咪唑基或三唑基取代的低级烷基；环烷基；被独立选自下组的1个或 2个取代基取代的氣基：低级烧基、低级烧基横醜基、低级烧氧基和低级烧氧基低级烧基氣 基；未取代或被独立选自低级烷基和低级烷基磺酰基的1个或2个取代基取代的哌嗪基； 2_氧代-吡咯烷基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；批唑基；和三唑基； R2是〇或S ; R3是低级烧基； r4是未取代或被卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或哌嗪基取代的吡啶基，所述哌嗪 基是未取代或被低级烷基取代的；未取代或被低级烷氧基取代的嘧啶基；未取代或被卤素 取代的喧琳基；喧喔琳基；或用烧氧基取代的苯基； r5是氢或卤素； n是0或1 ; R6是氧化基； 前提是若n = 1，则携带基团R6的N原子具有正电荷；R7是氢或氨基； 或式（II)化合物 其中W是CRW*N，其中 心选自下组： Q)氢， (2) 氰基， (3) 卤素， (4) 甲基， (5) 三氟甲基， (6) 磺酰胺； 札选自下组： Q)氢， (2) 氰基， (3) 硝基， (4) 卤素， (5) 取代和未取代的烷基， (6) 取代和未取代的烯基， (7) 取代和未取代的炔基， (8) 取代和未取代的芳基， (9) 取代和未取代的杂芳基， (10) 取代和未取代的杂环基， (11) 取代和未取代的环烷基， (12) -CORla， (13) -C02Rla, (14) -C0NRlaRlb， (15) -NRlaRlb, (16) -NRlaCORlb， (17) -NRlaS02Rlb， (18) -0C0Rla, (19) -0Rla, (20) -SRla， (21) -SORla(23)-S02NRlaRlb，其中 Rla和Rlb独立选自下组： (a) 氢， (b) 取代或未取代的烷基， (c) 取代和未取代的芳基， (d) 取代和未取代的杂芳基， (e) 取代和未取代的杂环基，和 (f) 取代和未取代的环烷基； 馬选自下组： Q)氢， (2) 氰基， (3) 硝基， (4) 卤素， (5) 羟基， (6) 氨基， (7) 取代和未取代的烷基， ⑶-COR2a，和 (9)-NR2aC0Ra，其中 R2a和R2b独立选自下组： (a) 氢和 (b) 取代或未取代的烷基； R3选自下组： Q)氢， (2) 氰基， (3) 硝基， (4) 卤素， (5) 取代和未取代的烷基， (6) 取代和未取代的烯基， (7) 取代和未取代的炔基， (8) 取代和未取代的芳基， (9) 取代和未取代的杂芳基， (10) 取代和未取代的杂环基， (11) 取代和未取代的环烷基， (12) -COR3a， (14) -NR3aR3b, (13) -NR3aCOR3b， (15) -NR3aS02R3b， (16) -0R3a， (17) -SR...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·希拉瓦特，A·里瓦，P·密斯特里，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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