新磷酸酯化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物技术

本发明专利技术涉及新磷酸酯化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物，尤其涉及式(I)化合物：其中X、Y、A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4、T和R5如说明书中所定义。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及新磷酸酯化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物，尤其涉及式(I)化合物：其中X、Y、A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4、T和R5如说明书中所定义。【专利说明】新磷酸酯化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物
本专利技术涉及新磷酸酯化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物。 本专利技术化合物是新的，且对于在细胞凋亡和癌学领域应用而言，其具有非常有价 值的药理学和药代动力学特性。
技术介绍
细胞凋亡或程序性细胞死亡是对于胚胎发育和维持组织动态平衡非常关键的生 理过程。 凋亡型细胞死亡涉及形态学变化例如核的凝聚（condensation)、DNA断裂，并还 涉及生物化学现象例如胱天蛋白酶（caspases)的活化，这引起对细胞关键结构组件的损 害，由此诱导其分解和死亡。细胞凋亡过程的调控是复杂的，并涉及几条细胞内信号通路的 活化或抑制（CoryS.等人，NatureReviewCancer，2002,2,647_656)。 细胞凋亡的异常与一些病症相关。增加的细胞凋亡与神经退行性疾病例如帕金森 氏病、阿尔茨海默氏病和缺血相关。相反，细胞凋亡执行的缺乏在癌症的形成及其化学抵 抗、自身免疫疾病、炎症疾病和病毒感染中起重要作用。因此，缺乏细胞凋亡是癌症的表型 标记之一（HanahanD.等人，Cell2000,100, 57-70)。 Bcl-2家族的抗细胞凋亡蛋白质与多种病症相关。已描述了Bcl-2家族蛋白质涉 及许多类型的癌症，例如结直肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前 列腺癌、慢性淋巴性白血病、滤泡淋巴瘤、骨髓瘤等。Bcl-2家族的抗细胞凋亡蛋白质的过表 达与肿瘤发生、化疗抵抗和患有癌症的患者的临床预后相关。因此，存在对抑制Bcl-2家族 蛋白质的抗细胞凋亡活性的化合物的治疗需求。 除了是新的，本专利技术的化合物具有使得将它们用于与细胞凋亡缺陷相关的病症例 如用于治疗癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病中成为可能的药理学和药代动力学性质。
技术实现思路
本专利技术更尤其涉及式（I)的磷酸酯化合物、其对映异构体和非对映异构体、以及 其与药学上可接受的酸或碱的加成盐： 【权利要求】1.式（I)的磷酸酯化合物、其对映异构体和非对映异构体、以及其与药学上可接受的 酸或碱的加成盐：其中： ? X和Y表示碳原子或氮原子，应当理解它们可以不同时代表两个碳原子或者两个氮 原子， ? A1和A2与载有它们的原子一起形成任选取代的由5、6或7个环成员构成的芳香 或者非芳香杂环Het，除X或Y表示的氮原子之外，其可含有独立选自氧、硫和氮的1-3 个杂原子，应该理解：所讨论的氮可被代表氢原子、直链或支链（C1-C6)烷基基团或者基 团-C (O)-O-Alk的基团取代，其中Alk是直链或支链（C1-C6)烷基基团，或者AjP A2各自独 立地表示氢原子、直链或支链（C1-C6)多齒代烷基、直链或支链（C1-C 6)烷基基团或环烷基， ? T表示氢原子、任选地被1-3个卤素原子取代的直链或支链（C1-C6)烷基基团、基团 (C1-C4)烧基-NR1R2 或基团（C1-C4)烧基-OR6, ? R1和R2各自独立地表示氢原子或者直链或支链的（C1-C6)烷基基团，或者R 1和R2与 载有它们的氮原子一起形成杂环烷基， ? R3表示直链或支链（C1-C6)烷基基团、直链或支链（C2-C 6)烯基基团、直链或支链 (C2-C6)炔基基团、环烷基基团、（C3-Cltl)环烷基-(C 1-C6)烷基基团，其中烷基部分是直链或 支链的，杂环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团，应该理解：上述基团或者其可能的取代基 的一个或多个碳原子可以是氘代的， ? R4表示芳基基团、杂芳基基团、环烷基基团或者直链或支链（C1-C6)烷基基团，应该 理解：上述基团或者其可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘代的， ? R5表示氢原子或卤素原子、直链或支链（C1-C6)烷基基团或者直链或支链（C 1-C6)烷 氧基基团， ? R6表示氢原子或者直链或支链（C1-C6)烷基基团， ? Ra、Rb、R。和Rd各自独立地表示R7、卤素原子、直链或支链（C「C 6)烷氧基基团、羟基 基团、直链或支链（C1-C6)多卤代烷基基团、三氟甲氧基基团、-NR7R/、硝基、R 7-CO-(Ctl-C6) 烧基-、R7-CO-NH-(Cq-C6)烧基NR 7R/ -CO-(Cq-C6)烧基NR7R/ -CO-(Cq-C6)烧基-0-、 R7-SO2-NH-(C0-C6)烧基、R厂NH -CO-NH-(C0-C6)烧基、R厂O -CO-NH-(C0-C6)烧基、杂环烧 基基团，或者（Ra、Rb)、（Rb、R。）或（Rc^R d)中的取代基对之一与载有它们的碳原子一起形成 由5-7个环成员构成的环，其可含有1-2个选自氧和硫的杂原子，也应该理解：上面所定义 的环的一个或多个碳原子可以是氘代的或者被1-3个选自卤素以及直链或支链（C1-C6)烷 基的基团取代， ? RjPR/各自独立地表示氢、直链或支链（C1-C6)烷基、直链或支链（C2-C 6)烯基、直 链或支链（C2-C6)炔基、芳基或杂芳基，或者R7和R/与载有它们的氮原子一起形成由5-7 个环成员构成的杂环， 式（I)化合物是如下的：其中包含的至少一个碳原子被下述一种磷酸酯基团取 代：-0P0 (OM) (0M，）、-OPO(OM) (0!〇、-OPO (0!〇 ((TM2+)、-OPO(CT) (CT) M32+' -OPO(OM) (0nCH3)、或-OPO(OlV) (0nCH3)，其中 M 和 M' 各自独立地表示氢原子、直 链或支链（C1-C6)烷基、直链或支链（C2-C6)烯基、直链或支链（C 2-C6)炔基、由5或6个环成 员构成的环烷基或杂环烷基，并且M1IPM2+各自独立地表示药学上可接受的一价阳离子，且 M32+表示药学上可接受的二价阳离子，且n是1-5的整数， 应该理解： _ "芳基"意指苯基、萘基、联苯基或茚基基团， _ "杂芳基"意指由5-10个环成员组成的任何单环或二环基团，其含有至少一个芳香基 团，并包含1-4个选自氧、硫和氮（包括季氮）的杂原子， -"环烷基"意指含有3-10个环成员的任何非芳香的单环或二环碳环基团， -"杂环烷基"意指由3-10个环成员构成且包含选自氧、硫、S0、S02和氮的1-3个杂原 子的任何非芳香的单环或二环稠合或螺接的基团， 所定义的芳基、杂芳基、环烧基和杂环烧基基团以及基团烧基、稀基、块基和烧氧基可 以被1-3个基团取代，所述基团选自任选取代的直链或支链（C1-C6)烷基、（C3-C 6)螺环、任 选取代的直链或支链（C1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代（或者N-氧化物，适当 的话）、硝基、氰基、-C00R'、-0C0R'、NR' R"、直链或支链（C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基、 (C1-C6)烧基横醜基、齒素、任选取代的芳基、杂芳基、芳基氧基、芳基硫基、环烧基、杂环烧 基，其任选被一个或多个卤素本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的磷酸酯化合物、其对映异构体和非对映异构体、以及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐：其中：◆X和Y表示碳原子或氮原子，应当理解它们可以不同时代表两个碳原子或者两个氮原子，◆A1和A2与载有它们的原子一起形成任选取代的由5、6或7个环成员构成的芳香或者非芳香杂环Het，除X或Y表示的氮原子之外，其可含有独立选自氧、硫和氮的1‑3个杂原子，应该理解：所讨论的氮可被代表氢原子、直链或支链(C1‑C6)烷基基团或者基团‑C(O)‑O‑Alk的基团取代，其中Alk是直链或支链(C1‑C6)烷基基团，或者A1和A2各自独立地表示氢原子、直链或支链(C1‑C6)多卤代烷基、直链或支链(C1‑C6)烷基基团或环烷基，◆T表示氢原子、任选地被1‑3个卤素原子取代的直链或支链(C1‑C6)烷基基团、基团(C1‑C4)烷基‑NR1R2或基团(C1‑C4)烷基‑OR6，◆R1和R2各自独立地表示氢原子或者直链或支链的(C1‑C6)烷基基团，或者R1和R2与载有它们的氮原子一起形成杂环烷基，◆R3表示直链或支链(C1‑C6)烷基基团、直链或支链(C2‑C6)烯基基团、直链或支链(C2‑C6)炔基基团、环烷基基团、(C3‑C10)环烷基‑(C1‑C6)烷基基团，其中烷基部分是直链或支链的，杂环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团，应该理解：上述基团或者其可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘代的，◆R4表示芳基基团、杂芳基基团、环烷基基团或者直链或支链(C1‑C6)烷基基团，应该理解：上述基团或者其可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘代的，◆R5表示氢原子或卤素原子、直链或支链(C1‑C6)烷基基团或者直链或支链(C1‑C6)烷氧基基团，◆R6表示氢原子或者直链或支链(C1‑C6)烷基基团，◆Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地表示R7、卤素原子、直链或支链(C1‑C6)烷氧基基团、羟基基团、直链或支链(C1‑C6)多卤代烷基基团、三氟甲氧基基团、‑NR7R7'、硝基、R7‑CO‑(C0‑C6)烷基‑、R7‑CO‑NH‑(C0‑C6)烷基‑、NR7R7'‑CO‑(C0‑C6)烷基‑、NR7R7'‑CO‑(C0‑C6)烷基‑O‑、R7‑SO2‑NH‑(C0‑C6)烷基‑、R7‑NH‑CO‑NH‑(C0‑C6)烷基‑、R7‑O‑CO‑NH‑(C0‑C6)烷基‑、杂环烷基基团，或者(Ra、Rb)、(Rb、Rc)或(Rc、Rd)中的取代基对之一与载有它们的碳原子一起形成由5‑7个环成员构成的环，其可含有1‑2个选自氧和硫的杂原子，也应该理解：上面所定义的环的一个或多个碳原子可以是氘代的或者被1‑3个选自卤素以及直链或支链(C1‑C6)烷基的基团取代，◆R7和R7'各自独立地表示氢、直链或支链(C1‑C6)烷基、直链或支链(C2‑C6)烯基、直链或支链(C2‑C6)炔基、芳基或杂芳基，或者R7和R7'与载有它们的氮原子一起形成由5‑7个环成员构成的杂环，式(I)化合物是如下的：其中包含的至少一个碳原子被下述一种磷酸酯基团取代：‑OPO(OM)(OM')、‑OPO(OM)(O‑M1+)、‑OPO(O‑M1+)(O‑M2+)、‑OPO(O‑)(O‑)M32+、‑OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)、或‑OPO(O‑M1+)(O[CH2CH2O]nCH3)，其中M和M'各自独立地表示氢原子、直链或支链(C1‑C6)烷基、直链或支链(C2‑C6)烯基、直链或支链(C2‑C6)炔基、由5或6个环成员构成的环烷基或杂环烷基，并且M1+和M2+各自独立地表示药学上可接受的一价阳离子，且M32+表示药学上可接受的二价阳离子，且n是1‑5的整数，应该理解：‑“芳基”意指苯基、萘基、联苯基或茚基基团，‑“杂芳基”意指由5‑10个环成员组成的任何单环或二环基团，其含有至少一个芳香基团，并包含1‑4个选自氧、硫和氮(包括季氮)的杂原子，‑“环烷基”意指含有3‑10个环成员的任何非芳香的单环或二环碳环基团，‑“杂环烷基”意指由3‑10个环成员构成且包含选自氧、硫、SO、SO2和氮的1‑3个杂原子的任何非芳香的单环或二环稠合或螺接的基团，所定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基基团以及基团烷基、烯基、炔基和烷氧基可以被1‑3个基团取代，所述基团选自任选取代的直链或支链(C1‑C6)烷基、(C3‑C6)螺环、任选取代的直链或支链(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)烷基‑S‑、羟基、氧代(或者N‑氧化物，适当的话)、硝基、氰基、‑COOR'、‑OCOR'、NR'R″、直链或支链(C1‑C6)多卤代烷基、三氟甲氧基、(C1‑C6)烷基磺酰基、卤素、任选取代的芳基、杂芳基、芳基氧基、芳基硫基、环烷基、杂环烷基，其任选被一个或多个卤素原子或烷基基团取代，应该理解：R'和R″各自独立地表示氢原子或...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·勒蒂朗，T·勒迪加尔，JB·斯塔克，JM·贺琳，AF·吉尤齐克，G·德南特伊，O·热内斯特，J·E·P·戴维森，J·B·穆雷，IJ·陈，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，弗纳里斯研发有限公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR