制备取代的核苷酸类似物的方法技术

本文公开了制备可用于治疗诸如病毒感染的疾病和/或疾病状况的硫代磷酸核苷酸类似物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备取代的核苷酸类似物的方法背景领域本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了制备可用于治疗诸如病毒感染的疾病和/或疾病状况的硫代磷酸核苷酸类似物的方法。描述核苷类似物是已被证实在体外和体内均发挥抗病毒和抗癌活性的一类化合物，因此成为用于治疗病毒感染和癌症的广泛研究的对象。核苷类似物通常是在治疗上无活性的化合物，其被宿主或病毒酶转化为它们各自的活性抗代谢物，其反过来可抑制与病毒或细胞增殖有关的聚合酶。可通过许多机制产生活化，例如加入一种或多种磷酸基团和、或结合其他代谢过程。概述本文公开的一些实施方案涉及制备式(I)的化合物或其药物可接受的盐的方法。本文公开的一些实施方案涉及制备式(I)(i)的化合物和/或式(I)(ii)的化合物或其药物可接受的盐的方法。本文公开的一些实施方案涉及制备化合物2的方法。附图简述图1示出化合物(C)(i)和化合物(C)(ii)的非对映体混合物的1HNMR光谱。图2示出化合物(C)(i)和化合物(C)(ii)的非对映体混合物的31PNMR光谱。图3A和3B各自示出选自化合物(C)(i)和化合物(C)(ii)的非对映异构体的LCMS光谱。详细描述除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域一般技术人员通常理解的相同的含义。除非另外规定，本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开以其整体内容通过引用并入。在对于本文的术语存在多个定义的情况下，除非另外规定，以在本部分内容中的那些为准。如本文使用的，“烷基”是指包括完全饱和(没有双键或三键)的烃基团的直链烃链或支链烃链。烷基可具有1至20个碳原子(每当其在本文出现时，诸如“1至20”的数值范围是指在给定范围内的各个整数；例如，“1至20个碳原子”是指烷基可包括1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，多达并且包括20个碳原子，尽管在没有指定数值范围的情况下本定义还包括术语“烷基”的出现)。烷基基团还可为具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团还可为具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可被指定为“C1-C4烷基”或类似名称。仅通过实例，“C1-C4烷基”表示在烷基链中有一至四个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基可为取代的或未取代的。如本文使用的，“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域化的π-电子体系的碳环(所有碳)单环或多环芳香族环体系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环体系)。芳基基团中的碳原子数可变化。例如，芳基基团可为C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基的实例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可为取代的或未取代的。如本文使用的，“胺”是指式NRARB的化合物，其中RA和RB独立地为氢、任选取代的烷基或任选取代的芳基。术语胺包括伯胺、仲胺和叔胺。当将基团描述为“任选取代的”时，所述基团可为未取代的或被一种或多种指定的取代基所取代。同样地，当将基团描述为“未取代的或取代的”时，如果取代的，则取代基可选自一种或多种指定的取代基。如果没有指定取代基，则意思是指定的“任选取代的”或“取代的”基团可被一种或多种单独和独立地选自以下的基团所取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、硝基、甲硅烷基、次磺酰基(sulfenyl)、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰胺基、氨基、单取代氨基和二取代氨基以及上述基团的被保护的衍生物。如本文使用的术语“保护基团”和“多个保护基团”是指添加至分子的任何原子或原子的基团以防止分子中存在的基团经历不期望的化学反应。保护基团部分的实例在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)，第3版，JohnWiley&Sons，1999以及J.F.W.McOmie，ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(有机化学中的保护基团)，PlenumPress，1973中进行描述，其二者通过引用并入本文用于公开合适的保护基团的限制性目的。可以使它们对一些反应条件稳定并在方便的阶段使用本领域已知的方法容易去除的方式来对保护基团部分进行选择。保护基团的非限制性实例包括苄基；取代的苄基；烷基羰基和烷氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基(BOC)、乙酰基或异丁酰基)；芳基烷基羰基和芳基烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基)；取代的甲基醚(例如，甲氧基甲基醚)；取代的乙基醚；取代的苄基醚；四氢吡喃基醚；甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯(例如，苯甲酸酯)；碳酸酯(例如，甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；无环缩酮(例如，二甲缩醛)；环状缩酮(例如，1,3-二氧六环、1,3-二氧戊环和本文描述的那些)；无环缩醛；环缩醛(例如，本文描述的那些)；无环半缩醛；环状半缩醛；环状二硫代缩酮(例如，1,3-二噻烷或1,3-二硫戊环)；原酸酯(例如，本文描述的那些)和三芳基甲基(例如，三苯甲基；单甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr)；和本文描述的那些)。术语“药物可接受的盐”是指对被给予其的生物体不产生显著的刺激并且不影响化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中，所述盐为化合物的酸加成盐。能通过使化合物与诸如氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸的无机酸反应获得药物盐。还能通过使化合物与诸如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸的有机酸反应获得药物盐，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。还能通过使化合物与碱反应以形成以下的盐而获得药物盐，诸如铵盐、诸如钠盐或钾盐的碱金属盐、诸如钙盐或镁盐的碱土金属盐，诸如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟基甲基)甲基胺、C1-C7烷基胺、环己基胺、三乙醇胺、乙二胺的有机碱的盐以及诸如精氨酸和赖氨酸的氨基酸的盐。本申请中特别是在附加权利要求中使用的术语和短语及其变型，除非另外清楚规定，应被解释为开放式，而与限制性相反。作为前述的实例，术语‘包括’应被理解为是指‘包括而不限于’、‘包括但不限于’等；如本文使用的术语‘包含’与‘包括’、‘含有’或‘特征在于’同义并且为包括式或开放式的并且不排除另外的、未列举的元素或方法步骤；术语‘具有’应被解释为‘至少具有’；术语‘包括’应被解释为‘包括但不限于’；术语‘实例’用于提供所讨论项目本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式(I)的化合物的方法：其中所述方法包括：将式(A)的化合物与式(B)的化合物偶联，其中在所述偶联反应中所述式(A)的化合物的‑OH基团和‑NH基团为未被保护的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.21 US 61/613,758;2012.12.07 US 61/734,5641.制备式(I)的化合物的方法：其中所述方法包括：将式(A)的化合物与式(B)的化合物偶联，其中在所述偶联反应中所述式(A)的化合物的-OH基团和-NH基团为未被保护的。2.如权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物包含式(I)(i)的化合物和式(I)(ii)的化合物的非对映体混合物，3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中在碱、酸或格氏试剂的存在下进行所述偶联。4.如权利要求3所述的方法，其中所述碱为任选取代的胺碱、任选取代的吡啶或任选取代的咪唑。5.如权利要求4所述的方法，其中所述胺碱为单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺。6.如权利要求4所述的方法，其中所述胺碱为乙胺、二乙胺或三乙胺。7.如权利要求4所述的方法，其中所述任选取代的吡啶为可力丁。8.如权利要求4所述的方法，其中所述任选取代的咪唑为N-甲基咪唑。9.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中在溶剂中进行所述偶联。10.如权利要求9所述的方法，其中所述溶剂为极性质子惰性溶剂。11.如权利要求10所述的方法，其中所述极性质子惰性溶剂为乙腈。12.如权利要求10所述的方法，其中所述极性质子惰性溶剂为甲基异丁基酮。13.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中与式(A)的化合物相比，所述式(B)的化合物以过量的摩尔浓度存在。14.如权利要求13所述的方法，其中在所述偶联反应中，所述式(B)的化合物与所述式(A)的化合物的摩尔比为至少1.15当量:1.0当量。15.如权利要求13所述的方法，其中在所述偶联反应中，所述式(B)的化合物与所述式(A)的化合物的摩尔比为至少1.6当量:1.0当量。16.如权利要求13所述的方法，其中在所述偶联反应中，所述式(B)的化合物与所述式(A)的化合物的摩尔比为1.3当量:1当量至1.6当量:1当量。17.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)(i)的化合物和式(I)(ii)的化合物的混合物为富含式(I)(ii)的化合物的非对映体。18.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)(i)的化合物和所述式(I)(ii)的化合物的混合物为非对映体混合物，其中所述式(I)(i)的化合物与所述式(I)(ii)的化合物的非对映体比为1:1.5或更高。19.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)(i)的化合物和式(I)(ii)的化合物的混合物为非对映体混合物，其中所述式(I)(i)的化合物与所述式(I)(ii)的化合物的非对映体比为1:1.7或更高。20.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)(i)的化合物和式(I)(ii)的化合物的混合物为非对映体混合物，其中所述式(I)(i)的化合物与所述式(I)(ii)的化合物的非对映体比为1:2.0或更高。21.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其还包括：(i)所述式(I)的化合物和乙酸异丙酯混合；(ii)进行包含叔丁基甲基醚的第一结晶；和(iii)任选地，进行包含叔丁基甲基醚的第二结晶。22.如权利要求21所述的方法，其还包括在所述第一结晶和所述第二结晶的至少一种期间加热并然后冷却。23.如权利要求22所述的方法，其中所述加热在30℃至60℃的温度下进行...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗拉迪米尔·塞勒布莱恩尼，刘健伟，莱昂尼德·贝格尔曼，郑荣春，彼得·杰米森·罗斯，席琳·伊布拉希姆，加万·迈克柯昂·布莱，路易吉·安扎罗尼，
申请(专利权)人：艾丽奥斯生物制药有限公司，沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US