阿糖胞苷脂质体组合药物及其大工业化生产工艺和用途制造技术

本发明专利技术阿糖胞苷脂质体组合药物及其大工业化生产工艺和用途，其特征是，公开本发明专利技术的阿糖胞苷脂质体组合药的各组份原料摩尔数比；其特征是，本发明专利技术还提供所述组质体组合药物的大工业化制备方法；其特征是，按药剂学允许的剂量，制成阿糖胞苷脂质体组合药物的冻干针剂，或口服制剂、或喷雾剂、或栓剂；所述的阿糖胞苷脂质体组合药物，其特征是，其用途为用于抗肿瘤。

【技术实现步骤摘要】
本申请为享受国内优先权申请。在先申请国为中国，在先申请的专利申请号为 201010240184. 0,申请日为2010年07月29日，名称为《溶解超滤一喷雾干燥-分子分散 包衣一水化制粒一冷冻干燥生产脂质体组合药物》；本申请又为分案申请，在先申请国为中 国，在先申请的专利申请号为201110212139. 9,申请日为2011年07月28日，名称为《前列 地尔等脂质体组合药物及其大工业化生产工艺和用途》，该专利享受国内优先权的在先申 请的专利申请号为201010240184. 0,申请日为2010年07月29日，名称为《溶解超滤一喷 雾干燥_分子分散包衣一水化制粒一冷冻干燥生产脂质体组合药物》，2013年07月12日， 发文序号为2013070900958420的《第一次审查意见通知书》中，审查员提出分案申请。
本专利技术涉及一种大工业化生产脂质体组合药物制备方法，其特征是，专利技术主题是 用溶解超滤-喷雾干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷冻干燥法，以统一的配方、工艺、设 备既可大工业化生产脂质体药物注射剂，又可大工业化生产脂质体药物口服制剂。
技术介绍
我国制药技术，原料药制备技术和国际先进水平差距仅5年以内，有的已达到或 超过国际先进水平，制剂技术要落后国际先进水平20年。现大量的是生产二代普通制剂， 而三代缓释、控释剂，尤其是四代脂质体等靶向制剂目前仅处于实验室研究阶段。原因有： 1、现有生产、科研制备脂质体药物技术注射剂与口服制剂配方、工艺、设备不统 一，既浪费资源、能源，投资大，又质量不高，污染环境。 2、现有技术中可能使脂质体药物工业化生产的方法有：高压匀质法、超声波法、有 机溶剂干燥法、喷雾干燥法、流化床包衣法、单相溶液冷冻干燥法。高压匀质法及超声波法 粒径可控，但是高能破碎，对原料药有破坏；后四种方法对粒径不可控且粒径分布不集中， 有机溶剂残留，有泄漏、沉淀、凝聚、磷脂腐败等质量问题； 3、现有脂质体制备方法使脂质体药物载体的包封率不能达100%，各批次波动、变 化大；泄漏率大，失去脂质体药物意义； 4、生产过程折腾多，耗能费时，设备投资大，处方、工艺不稳靠、不成熟，导致制剂 质量不可控、不稳定、重现性差； 5、灭菌、除热原方法不当，全程无菌、无热原操作难以保障，对脂质体药物缺乏高 度无菌观念，致使脂质体药物在细菌侵蚀下腐败，包封率递降，泄漏率递增，有效期极短，几 乎失去药用价值； 6、注射剂不溶解性粒子数及粒径超标； 7、原料药、磷脂及辅料、溶剂选材大多没有国家药品质量标准，有专利也批不了新 药证书及生产批文，注册难度很大，时间很长； 8、脱离中国实情，从开发到得到脂质体新药生产批文，花费近10年时间，耗资 2000万元以上，再好的药品专利技术专利，绝大多企业不敢投资开发。可见，在国家进行医疗改 革及国家基本药物制度时期，从已经进入国家基本药物二代制剂中选销量大产品提升到第 四代的脂质体制剂，进行制剂技术创新，消除其副作用及不良反应，这样药品销量大，投资 回收时间短。达到安全、有效、优质、经济这一基本原则。
技术实现思路
本专利技术目的是克服上述现有技术的缺陷。本专利技术的主题是：用溶解超滤-喷雾干 燥-分子分散包衣-水化制粒-冷冻干燥法，以统一的配方、工艺、设备既可大工业化生产 脂质体药物注射剂，又可大工业化生产脂质体药物口服制剂。提供溶解超滤-喷雾干燥-分 子分散包衣-水化制粒-冷冻干燥工业化生产脂质体组合药物的规范配方及规范制备方 法。形成二代药物制剂创新提升到四代靶向制剂。 本专利技术是通过以下技术方案实现的： 本专利技术工业化生产脂质体组合药物的规范的各组份原料摩尔数比如下： 1、 设料药 0.05-(). 20 2、 磷脂拟料 0. 50_ 1. ()0 3、 InMM0.01-0.06 4、 磷脂膜分子态稀释剂 1.00-6.00 5、 脂_体载药体分散剂及赋形刺 2. 00-8. 00 6、 农 _'活性剂 0.01-0.05 7、 乙醉 彡75%浓度（体积比，乙醇：水彡75%,r?燥时挥发个:从）适1： ?、TliWLi磷酸盐缓冲液 ().01-0. ()5\1 浓度PlHl5.0-8.0 (T?燥时挥发+￥.敁） 适量 9、注射用水 rr?燥时挥发m尽） tIftW用磷着盐等体积 所述原料药为强脂溶性强或水溶性强特性，配方剂量是现有二代对应口服或注射 剂制剂最小规格制剂量的三分之一到五分之一。优选：前列地尔与吲达帕胺摩尔数比1 :30 的组合物，或是头孢呋辛酯与前列地尔摩尔数比2500 :1的组合物，或是氟康唑，或是伏立 康唑，或是硝酸异山梨酯，或是利巴韦林与头孢羟氨苄摩尔数比1 :1的组合物，或是紫杉醇 与前列地尔摩尔数333 :1的组合物，或是克林霉素磷酸酯，或是更昔洛韦，或是黄芩苷元， 或是丹参酮IIA，或是前列腺素A1，或是美罗培南，或是吡格列酮，或是罗格列酮，或是辛伐 他汀，或是阿糖胞苷，或是羟基喜树碱，或是硝普钠，或是伐昔洛韦，或是多柔比星，或是依 托泊苷，或是阿德福韦酯，或是利巴韦林与前列地尔重量比1000 :1组合物，或是川芎嗪磷 酸盐、或是甲磺酸帕珠沙星，或是头孢匹胺钠，或是米托蒽醌，或是盐酸昂丹司琼。 所述磷脂原料的平均分子量都定义以800D计算，磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与 多烯磷脂酰胆碱的组合物，摩尔数比为1一5 :0. 5的组合物。 所述磷脂的抗氧剂是还原型谷胱甘肽。 所述磷脂膜分子态稀释剂，或称磷脂分散剂，或称磷脂膜分散剂，又是抗氧剂，是 二巯丙醇。 所述脂质体载药体分散剂，又为赋型剂，为木糖醇。 所述表面活性剂是去氢胆酸钠。 脂质体组合药物的各组份原料都应有国家标准，并且都是药用注射剂级的国家标 准。既符合国家GMP规范，又符合国家《药品注册管理办法》的规定，以利产业化开发。 本专利技术还提供所述脂质体组合药物的规范制备方法： 1、在溶解罐中，将木糖醇配料量在注射用磷酸盐缓冲液中溶解成木糖醇的10%的 重量百分比溶液，将此溶液在121 °C蒸汽灭菌20分钟，当溶液温度为20-25 °C时，用截留分 子量1000D的超滤膜的超滤柱超滤，除溶液中的热原及热原分子片段，取超滤得到的溶液； 再在室温下，等分超滤得到的溶液，分为A、B溶液，将A、B溶液分别用5% - 8%的分析纯氢 氧化钠溶液调PH值8. 5,将A、B溶液分别经0. 05ym以下孔径的膜滤过，除去不溶性粒子、 高价金属离子、金属离子的沉淀物，再将A、B溶液分别用8%的分析纯的盐酸溶液调pH值 为5. 0-8. 0。若是水溶性强的原料药用适量注射用水溶解完全，用截留分子量1000D的膜超 滤，除热原，所得超滤溶液合并到B溶液中搅拌均匀，再经0. 05ym孔径以下膜滤过，除去原 料药溶液中菌、不溶性粒子。原料药液要求检验热原及不溶性粒子合格才能允许加入B溶 液中。若是脂溶性的原料药溶解则按下面第3步处理。 2、将A溶液在制备药用注射剂级的喷雾干燥机中，按喷雾干燥常法，A溶液由设备 顶部的喷雾喷咀中与洁净度1〇〇级压缩空气（由压缩机来，室温）混合喷出，与设备底部进 入的温度150°C-190本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿糖胞苷脂质体组合药物，其特征是，阿糖胞苷脂质体组合药物纳米粒径冻干针剂，或阿糖胞苷脂质体组合药物无菌肠溶口服制剂；阿糖胞苷脂质体组合药物纳米粒径冻干针剂和阿糖胞苷脂质体组合药物无菌肠溶口服制剂的各组分原料的摩尔数的配比如下：磷脂原料的平均分子量都定义以800D计算，磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与多烯磷脂酰胆碱的组合物，摩尔数比为1—5：0.5的组合物；磷脂的抗氧剂是还原型谷胱甘肽；磷脂分散剂，或称磷脂膜分散剂，或称磷脂膜分子态稀释剂，又是抗氧剂，是二巯丙醇；脂质体载药体分散剂，又为赋形剂，为木糖醇；木糖醇除了上述摩尔数配比的量，作为阿糖胞苷脂质体组合药物纳米粒径冻干针剂用外，还要按以下规定增加量作为阿糖胞苷脂质体组合药物无菌肠溶口服制剂用：10%的木糖醇溶液是磷酸盐缓冲液作溶剂，木糖醇量和磷酸盐溶液量都应依大于150nm粒径的脂质体药物量而定，是新增加的、超过上述配方中的量的10%木糖醇溶液，把大于150nm粒径的脂质药物分散于灭菌、除热原合格的10%新制备的木糖醇溶液中，测定脂质体药物分散体药液中大于150nm的粒径脂质体药物总磷脂原料的含量，并用灭菌除热原合格新制备的10%木糖醇溶液调整药液体积，达到控制药液中总磷脂含量在40‑80mg/ml；详见制备方法的第（7）步；表面活性剂是去氢胆酸钠；阿糖胞苷脂质体组合药物的规范制备方法：（1）将阿糖胞苷脂质体组合药物纳米粒径冻干针剂木糖醇配料量，在注射用磷酸盐缓冲液中溶解成木糖醇的10%的重量百分比溶液，将此溶液在121℃蒸汽灭菌20分钟，当溶液温度为20—25℃时，用截留分子量1000D的超滤膜的超滤柱超滤，除溶液中的热原及热原分子片段，取超滤得到的溶液；再在室温下，等分超滤得到的溶液，分为A、B溶液，将A、B溶液分别用5%—8%的分析纯氢氧化钠溶液调pH值8.5，将A、B溶液分别经0.05μm以下孔径的膜滤过，除去不溶性粒子、高价金属离子、金属离子的沉淀物，再将A、B溶液分别用8%的分析纯的盐酸溶液调pH值为5.0‑8.0；（2）将A溶液在制备药用注射剂级的喷雾干燥机中，按喷雾干燥常法，A溶液由设备顶部的喷雾喷咀中与洁净度100级压缩空气，由压缩机来，室温，混合喷出，与设备底部进入的温度150℃—190℃100级洁净空气，由引风机引来，高温，气液逆流混合，喷雾干燥成120‑150目左右多孔粒子干粉；干燥完毕，干燥物料存放在此设备底部备用；（3）分别加入脂溶性的原料药阿糖胞苷、磷脂、磷脂分散剂二巯丙醇到乙醇中搅拌溶解完全，制成比重在1.0至1.2的溶液，经过截留分子量1000D的膜超滤，再经0.05μm以下孔径膜滤过，除去热原、细菌、不溶性粒子；（4）将第（2）步制备的A溶液的组合物干燥颗粒，放到沸腾包衣机中，按沸腾包衣及沸腾干燥常法操作，先将第（3）步制备的磷脂乙醇溶液等体积分三份；在设备底部改为引入无水、无菌、无油、无0.001μm以上粒径的粒子的室温纯氮气流，在40℃—65℃温度下，对第（2）步制得的木糖干燥物粒子进行沸腾流化状态下包衣：先将第一份的三分之一体积的磷脂乙醇溶液，由泵输送到设备中部的包衣喷咀中与经压缩的洁净级别为100级纯氮气混合，呈喷雾状喷到机中沸腾高度为400mm—450mm物料木糖醇流的最密集处，在沸腾物料粒子表面包衣，沸腾下的物料同时高度均匀地混和及分散，并极快地使溶剂挥发，形成多孔固体包衣薄层，第一个三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸腾干燥15分钟，再将第一步制备的B溶液也等分三份，将第一份B溶液的体积的三分之一溶液在无水、无菌、无油、无0.001μm以上粒径的粒子的100级纯氮气流中，按上述操作包衣，包衣后，沸腾干燥20分钟，这样进行了第一次包衣‑干燥操作；重复上述包衣‑干燥操作，分别进行第二、第三次两种溶液的第二份、第三份的三分之一体积的溶液按上述操作，进行磷脂液与B溶液的交替包衣‑干燥操作；最外层包衣层是木糖醇微孔干燥物层，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中残留水份≤1.0%，残留的二巯丙醇≤0.2%；（5）在配料罐中加入与第一步用的注射用磷酸盐溶液等体积的注射用水，在罐内充氮气与罐外压持平，100转/分钟搅拌速度下，加热至60±5℃；调搅拌转速为500‑700转/分钟，在罐内充氮气下，在30分钟至60分钟内把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中；加完包衣干燥物后，在罐内充氮气环境下，保持温度60±5℃，并在100转/分钟搅拌下保持60‑120分钟；再在100转/分钟搅拌下，把罐内药液冷却到30‑40℃；再在100转/分钟搅拌下，分别加入抗氧剂谷胱甘肽及去氢胆酸钠溶解完全，并调整药液pH值5.0‑8.0；（6）在保持药液温度在30±5℃范围内，在0.1‑0.2Mpa氮气压下，用0.15μm膜滤过第（5）步制得的药液，取滤过的药液，得到粒...

【技术特征摘要】
2010.07.29 CN 201010240184.01. 一种阿糖胞苷脂质体组合药物，其特征是，阿糖胞苷脂质体组合药物纳米粒径冻干 针剂，或阿糖胞苷脂质体组合药物无菌肠溶口服制剂；阿糖胞苷脂质体组合药物纳米粒径 冻干针剂和阿糖胞苷脂质体组合药物无菌肠溶口服制剂的各组分原料的摩尔数的配比如 下：磷脂原料的平均分子量都定义以800D计算，磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与多烯磷脂 酰胆碱的组合物，摩尔数比为1一5 :0. 5的组合物； 磷脂的抗氧剂是还原型谷胱甘肽； 磷脂分散剂，或称磷脂膜分散剂，或称磷脂膜分子态稀释剂，又是抗氧剂，是二巯丙 醇； 脂质体载药体分散剂，又为赋形剂，为木糖醇；木糖醇除了上述摩尔数配比的量，作为 阿糖胞苷脂质体组合药物纳米粒径冻干针剂用外，还要按以下规定增加量作为阿糖胞苷脂 质体组合药物无菌肠溶口服制剂用：10%的木糖醇溶液是磷酸盐缓冲液作溶剂，木糖醇量 和磷酸盐溶液量都应依大于150nm粒径的脂质体药物量而定，是新增加的、超过上述配方 中的量的10%木糖醇溶液，把大于150nm粒径的脂质药物分散于灭菌、除热原合格的10%新 制备的木糖醇溶液中，测定脂质体药物分散体药液中大于150nm的粒径脂质体药物总磷脂 原料的含量，并用灭菌除热原合格新制备的10%木糖醇溶液调整药液体积，达到控制药液 中总磷脂含量在40-80mg/ml ;详见制备方法的第（7)步； 表面活性剂是去氢胆酸钠； 阿糖胞苷脂质体组合药物的规范制备方法： (1)将阿糖胞苷脂质体组合药物纳米粒径冻干针剂木糖醇配料量，在注射用磷酸盐缓 冲液中溶解成木糖醇的10%的重量百分比溶液，将此溶液在121°C蒸汽灭菌20分钟，当溶液 温度为20- 25°C时，用截留分子量1000D的超滤膜的超滤柱超滤，除溶液中的热原及热原 分子片段，取超滤得到的溶液；再在室温下，等分超滤得到的溶液，分为A、B溶液，将A、B溶 液分别用5% -8%的分析纯氢氧化钠溶液调pH值8. 5,将A、B溶液分别经0. 05 ii m以下孔 径的膜滤过，除去不溶性粒子、高价金属离子、金属离子的沉淀物，再将A、B溶液分别用8% 的分析纯的盐酸溶液调pH值为5. 0-8. 0 ; (2) 将A溶液在制备药用注射剂级的喷雾干燥机中，按喷雾干燥常法，A溶液由设备 顶部的喷雾喷咀中与洁净度100级压缩空气，由压缩机来，室温，混合喷出，与设备底部进 入的温度150°C-190°C 100级洁净空气，由引风机引来，高温，气液逆流混合，喷雾干燥成 120-150目左右多孔粒子干粉；干燥完毕，干燥物料存放在此设备底部备用； (3) 分别加入脂溶性的原料药阿糖胞苷、磷脂、磷脂分散剂二巯丙醇到乙醇中搅拌溶解 完全，制成比重在I. 0至1. 2的溶液，经过截留分子量1000D的膜超滤，再经0. 05 y m以下 孔径膜滤过，除去热原、细菌、不溶性粒子； (4) 将第（2)步制备的A溶液的组合物干燥颗粒，放到沸腾包衣机中，按沸腾包衣及沸 腾干燥常法操作，先将第（3)步制备的磷脂乙醇溶液等体积分三份；在设备底部改为引入 无水、无菌、无油、无〇. 001 U m以上粒径的粒子的室温纯氮气流，在40°C-65°C温度下，对 第（2)步制得的木糖干燥物粒子进行沸腾流化状态下包衣：先将第一份的三分之一体积的 磷脂乙醇溶液，由泵输送到设备中部的包衣喷咀中与经压缩的洁净级别为100级纯氮气混 合，呈喷雾状喷到机中沸腾高度为400mm - 450mm物料木糖醇流的最密集处，在沸腾物料粒 子表面包衣，沸腾下的物料同时高度均匀地混和及分散，并极快地使溶剂挥发，形成多孔固 体包衣薄层，第一个三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸腾干燥15分钟，再将第一 步制备的B溶液也等分三份，将第一份B溶液的体积的三分之一溶液在无水、无菌、无油、无 0. 001...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡海德，王秀丽，刘会梅，张连印，
申请(专利权)人：湖南康都制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43