新型β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法技术

目前可利用的β-内酰胺酶抑制剂，对于持续不断增加的β-内酰胺酶的效果不充分。需要一种可使用于治疗由产生KPC-2等的耐药性细菌所引起的细菌感染症的新型β-内酰胺酶抑制剂，该耐药性细菌甚至可分解如今阻碍治疗的C类型β-内酰胺酶或属于A类型和D型的超广谱β-内酰胺酶(ESBL)或属于A类型且为β-内酰胺系抗生素的最后屏障的碳青霉烯类。本发明专利技术提供式(I)表示的化合物及其制备方法、以及β-内酰胺酶抑制剂、细菌感染症治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法
本专利技术涉及式(I)表示的新型的二氮杂二环辛烷衍生物、医学上容许的盐或其溶剂化物。同时，本专利技术涉及它们的制备方法、以及作为β-内酰胺酶抑制剂的用于细菌感染症治疗的用途。并且，本专利技术提供药物组合物及使用了本专利技术的化合物的细菌感染症的治疗方法。
技术介绍
青霉素或头孢菌素是医疗现场最广泛且频繁使用的β-内酰胺酶系抗生素。但是，在各种感染病原菌中对β-内酰胺酶系抗生素产生耐性，使得对细菌感染症的治疗效果降低。最显著的耐药性机制是，在活性中心产生具有丝氨酸残基的A、C与D类型的β-内酰胺酶。这些酶可使β-内酰胺系抗生素分解，致使抗菌力失活。A类型β-内酰胺酶具有主要对青霉素系药物的底物特异性，C类型β-内酰胺酶具有主要对头孢菌素系药物的底物特异性。作为可以通过市场上销售获得的β-内酰胺酶抑制剂，已知有克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦，这些抑制剂主要对A类型β-内酰胺酶产生菌有效，与青霉素系抗菌药掺合使用。但是，至今已报道有250种以上β-内酰胺酶，其中，除了C类型β-内酰胺酶和属于A和D类型的超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的扩散以外，产生属于A类型、且甚至分解作为β-内酰胺系抗菌药的最后屏障的碳青霉烯的KPC-2的耐药性菌也被视作问题。对于这些β-内酰胺酶，上述市场上销售的抑制剂无效，因此，需求开发新型抑制剂。此外，近年来以上述耐药性细菌为病原菌的感染症，均为重症感染症甚至偶尔见于社区感染症，强烈希望开发出可在社区与第一选择药剂(例如青霉素类或头孢菌素类等)合并使用的新型抑制剂。但是，只有潜在的抑制剂的报道和以治疗重症感染症为目的报道，继续开发的候补开发化合物却很少。近年来，在US7112592(专利文献1)、US7612087(专利文献2)或WO2009091856(专利文献3)中，公开了某种的二氮杂二环辛烷衍生物为具有非β-内酰胺骨架的抑菌剂，或作为β-内酰胺酶抑制剂有望治疗感染症的化合物。作为制备方法除了上述文献之外，还公开了WO2010126820A2号(专利文献4)的方法。在先技术文献专利文献专利文献1：美国专利第7112592号说明书专利文献2：美国专利第7612087号说明书专利文献3：国际公开第2009/091856A2号专利文献4：国际公开第2010/126820A2号
技术实现思路
目前可利用的β-内酰胺酶抑制剂，对于持续不断增加的β-内酰胺酶的效果不充分，因而需要一种可使用于治疗由产生KPC-2的耐药性细菌所引起的细菌感染症的新型的β-内酰胺酶抑制剂，该耐药性细菌甚至可分解如今阻碍治疗的C类型β-内酰胺酶或属于A类型和D类型的超广谱β-内酰胺酶(ESBL)或属于A类型且为β-内酰胺系抗生素的最后屏障的碳青霉烯类。本专利技术的专利技术人对造成上述问题的β-内酰胺酶产生菌，特别是对A类型、C类型、D类型β-内酰胺酶有效的新型β-内酰胺酶抑制剂进行探索研究，其结果发现了式(I)表示的新型的二氮杂二环辛烷衍生物。此外，还发现通过将本申请的化合物与β-内酰胺系抗生素合并使用，使得对那些上述抗生素耐药性的细菌的抗菌力强力地恢复。此外，确立了本专利技术的式(I)所包含的式(II)表示的化合物的制备方法，[化学式1](上述式(I)、(II)中，A为Ra(Rb)N-或RcO-，B为NH或NC1-6烷基，C为苯甲基、H或SO3M，M为H、无机阳离子或有机阳离子。Ra和Rb各自独立地为H、C1-6烷基或酰基，Rc为C1-6烷基或杂环基。A可被0至4个取代基Fn1修饰，取代基Fn1也可以连续地取代。在此，Fn1为C1-6烷基、O＝或Rg-(CH2)0-3-，Rg为杂环基、苯基、杂芳基、酰基、RdO2S-、Re(Rf)N-、Re(Rf)NCO-、ReO-、ReOCO-或保护基，Rd为C1-6烷基或MO-，Re和Rf各自独立地为H或C1-6烷基。并且，Ra-Rb之间、Rc-B之间、Re-Rf之间可通过键合闭环而形成至少具有1个以上氮原子的杂环基。)当初，探索用于得到上述式(II)表示的化合物的制备方法时，即使将下述式(IV-c)表示的化合物用美国专利第7112592号、美国专利第7612087号公开的利用光气等价物和胺的方法、或者国际公开第2009/133442A1号或国际公开第2010/126820A2号公开的用三光气和10％磷酸水溶液处理的方法，由于上述式(IV-c)表示的化合物在2位侧链具有显示弱酸性的N-烷氧基氨甲酰基，因而只能以极小的产率制备下述式(IIa)表示的具有二氮杂二环辛烷骨架的化合物。[化学式2](上述式(IV-c)中，Rc和B与式(II)表示的化合物相同，OBn表示苄氧基。)[化学式3](上述式(IIa)中，Rc和B与式(II)表示的化合物相同，OBn表示苄氧基。)此外，由于国际公开第2009/133442A1号或国际公开第2010/126820A2号的方法，必须在制备工序初期引入价格不算便宜的2位侧链，因而作为商业制备方法而言不是有效率的，期望确立更易于工业化的制备方法。在此，本专利技术的专利技术人发现作为更有用的起始物质的下述式(IV-a2)、(IV-a3)或(IV-a4)表示的化合物，并深入研究了对所述式(IV-c)与所述式(IIa)的衍生。[化学式4](上述式(IV-a2)、(IV-a3)或(IV-a4)中，TFA表示三氟乙酰基、Boc表示叔丁氧基羰基、Teoc表示2-三甲基硅基乙氧基羰基、OBn表示苄氧基。)其结果，确立了所述式(II)所含的下述式(III)表示的化合物的制备方法。[化学式5](上述式(III)中，Rc、B、M与上述式(II)相同。)即，本专利技术涉及以下内容。(1)下述式(I)表示的二氮杂二环辛烷衍生物、其医学上容许的盐或其溶剂化物。[化学式6](上述式(I)中，A为Ra(Rb)N-或RcO-，B为NH或NC1-6烷基，C为苯甲基、H或SO3M，M为H、无机阳离子或有机阳离子。Ra和Rb各自独立地为H、C1-6烷基或酰基，Rc为C1-6烷基或杂环基。A可被0至4个取代基Fn1修饰，取代基Fn1也可以连续地取代。在此，Fn1为C1-6烷基、O＝或Rg-(CH2)0-3-，Rg为杂环基、苯基、杂芳基、酰基、RdO2S-、Re(Rf)N-、Re(Rf)NCO-、ReO-、ReOCO-或保护基，Rd为C1-6烷基或MO-，Re和Rf各自独立地为H或C1-6烷基。并且，Ra-Rb之间、Rc-B之间、Re-Rf之间可通过键合闭环而形成至少具有1个以上氮原子的杂环。)此外，根据本专利技术的另一形态，(2)涉及上述式(I)所含的下述式(II)表示的二氮杂二环辛烷衍生物、其医学上容许的盐或其溶剂化物。[化学式7](上述式(II)中，Rc为C1-6烷基或杂环基，B为NH或NC1-6烷基，C为苯甲基、H或SO3M，M为H、无机阳离子或有机阳离子。Rc可被0至4个取代基Fn1修饰，取代基Fn1也可以连续地取代。在此，Fn1为C1-6烷基、O＝或Rg-(CH2)0-3-，Rg为杂环基、苯基、杂芳基、酰基、RdO2S-、Re(Rf)N-、Re(Rf)NCO-、ReO-、ReOCO-或保护基，Rd为C1-6烷基或MO-，Re和Rf各自独立地为H或C1-6烷基。并且，Rc-B之间、Re-Rf本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下述式(I)表示的二氮杂二环辛烷衍生物、其医学上容许的盐或其溶剂化物，[化学式134]上述式(I)中，A为Ra(Rb)N‑或RcO‑，B为NH或NC1‑6烷基，C为苯甲基、H或SO3M，M为H、无机阳离子或有机阳离子；Ra和Rb各自独立地为H、C1‑6烷基或酰基，Rc为C1‑6烷基或杂环基；A可被0至4个取代基Fn1修饰，取代基Fn1也可以连续地取代；在此，Fn1为C1‑6烷基、O＝或Rg‑(CH2)0‑3‑，Rg为杂环基、苯基、杂芳基、酰基、RdO2S‑、Re(Rf)N‑、Re(Rf)NCO‑、ReO‑、ReOCO‑或保护基，Rd为C1‑6烷基或MO‑，Re和Rf各自独立地为H或C1‑6烷基；并且，Ra‑Rb之间、Rc‑B之间、Re‑Rf之间可通过键合闭环而形成至少具有1个以上氮原子的杂环基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.30 JP 2012-1226031.一种下述式(II)表示的二氮杂二环辛烷衍生物或其医学上容许的盐，[化学式135]上述式(II)中，Rc为C1-6烷基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基，B为NH或NC1-6烷基，C为SO3M，M为H或无机阳离子；Rc可被0至4个取代基Fn1修饰，取代基Fn1也可以连续地取代，在此，Fn1为C1-6烷基、O＝或Rg-(CH2)0-3-，Rg为吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、苯基、咪唑啉基、RdO2S-、Re(Rf)N-、Re(Rf)NCO-、ReO-或保护基，Rd为C1-6烷基，Re和Rf各自独立地为H或C1-6烷基；并且，Re-Rf之间可通过键合闭环而形成至少具有1个以上氮原子的杂环基。2.根据权利要求1所述的二氮杂二环辛烷衍生物或其医学上容许的盐，其中，该二氮杂二环辛烷衍生物由下述式表示：[化学式139]上述式中，P2表示叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)或H，P3表示SO3M，M表示H、钠、吡啶鎓或四丁基铵。3.根据权利要求1所述的二氮杂二环辛烷衍生物或其医学上容许的盐，其中，该二氮杂二环辛烷衍生物为：(2S,5R)-N-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-N-[2-(甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-7-氧代-N-[2-(丙烷-2-基氨基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-N-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-N-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-N-{[(2R)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-N-(3-氨基丙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-N-[(2S)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-7-氧代-N-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-7-氧代-N-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-7-氧代-N-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-N-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺。4.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有权利要求1所述的式(I)表示的二氮杂二环辛烷衍生物或其医学上容许的盐，以及根据需要的医学上容许的载体。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，该药物组合物用于与β-内酰胺系抗生素合并给药。6.根据权利要求4或5项所述的药物组合物，其中，该药物组合物为用于治疗细菌感染症的组合物。7.一种β-内酰胺酶抑制剂，其特征在于，该β-内酰胺酶抑制剂含有权利要求1所述的式(I)表示的二氮杂二环辛烷衍生物或其医学上容许的盐。8.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有权利要求7所述的β-内酰胺酶抑制剂、β-内酰胺系抗生素以及根据需要的医学上容许的载体。9.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有权利要求7所述的β-内酰胺酶抑制剂，以及选自由氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林、氟氧头孢、头孢噻肟、头孢曲松钠、头孢他啶、头孢吡肟、头孢洛林、头孢露唑、亚胺培南、美罗培南、比阿培南、多尼培南、厄他培南、氨曲南所构成的组中的β-内酰胺抗生素物质，以及根据需要的医学上容许的载体。10.一种权利要求7所述的β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺系抗生素的组合在制备治疗细菌感染症的药物中的应用。11.一种权利要求7所述的β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺抗生素物质在制备治疗细菌感染症的药物中的应用，所述β-内酰胺抗生素物质选自由氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林、氟氧头孢、头孢噻肟、头孢曲松钠、头孢他啶、头孢吡肟、头孢洛林、头孢露唑、亚胺培南、美罗培南、比阿培南、多尼培南、厄他培南、氨曲南所构成的组中。12.一种下述式(III)表示的化合物的制备方法，其特征在于，通过使用了活性酯、活性酰胺或脱水缩合剂的方法，使下述式(IV-a)表示的化合物与化合物RcOBH进行偶联，形成下述式(IV-b)的化合物后，将保护基P1脱除，形成下述式(IV-c)表示的化合物后，在反应体系内硅烷化后进行分子内脲化，形成下述式(IIa)表示的化合物后，在氢气氛围下，使用氢化分解催化剂将6位苄氧基的苯甲基去除，形成下述式(IIb)表示的化合物后，在碱存在下将6位羟基硫酸化，并根据需要将侧链RcOB-中的保护基脱除，[化学式145]上述式(III)中，Rc、B和M与权利要求1所述的化合物相同，[化学式140]上述式(IV-a)中，P1表示可由酸、碱或亲核试剂去除的保护基，OBn表示苄氧基，[化学式141]上述式(IV-b)中，P1表示可由酸、碱或亲核试剂去除的保护基，Rc和B与权利要求1所述的化合物相同，OBn表示苄氧基，[化学式142]上述式(IV-c)中，Rc和B与权利要求1所述的化合物相同，OBn表示苄氧基，[化学式143]上述式(IIa)中，Rc和B与权利要求1所述的化合物相同，OBn表示苄氧基，[化学式144]上述式(IIb)中，Rc和B与权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿部隆夫，古内刚，坂卷仪晃，稻村诚一，盛中明裕，
申请(专利权)人：明治制果药业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP