作为KV3抑制剂的三唑类制造技术

式(I)化合物用于Kv3.1、Kv.3.2和Kv3.3通道的调节，并具有治疗或预防相关障碍的效用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为KV3抑制剂的三唑类
本专利技术涉及新化合物、含有它们的药物组合物和它们在疗法中、特别是在预防或治疗听力障碍(包括听力损失(hearingloss)和耳鸣)以及精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫和睡眠障碍中的用途。专利技术背景Kv3电压门控钾通道家族包括4个成员-Kv3.1、Kv3.2、Kv3.3和Kv3.4。这些亚型各自的基因可以通过可变剪接生成多种同工型，从而产生具有不同C-末端结构域的版本。迄今为止已经在哺乳动物中鉴定了13种同工型，但由这些变体表达的电流显然类似(Rudy和McBain，2001，TrendsinNeurosciences24，517-526)。Kv3通道通过使质膜去极化至比-20mV更正性的电压而被激活；此外，通道经膜的复极化后快速失活。这些生物物理学性质确保了通道对启动复极化的神经元动作电位去极化期的峰值开放。快速终止Kv3通道介导的动作电位使得神经元更快速地恢复以达到从其可触发另外的动作电位的亚阈值膜电位。作为结果，Kv3通道在某些神经元中的存在促成了它们在高频下放电的能力(Rudy和McBain，2001，TrendsinNeurosci.24，517-526)。Kv3.1-3亚型在CNS中占优势，而Kv3.4通道主要见于骨骼肌和交感神经元中(Weiser等人，1994，J.Neurosci.14，949-972)。Kv3.1-3通道亚型由脑的皮层和海马区域中(例如Chow等人，1999，J.Neurosci.19，9332-9345；Martina等人，1998，J.Neurosci.18，8111-8125；McDonald和Mascagni，2006，Neurosci.138，537-547，Chang等人，2007，J.Comp.Neurol.502，953-972)、丘脑(例如Kasten等人，2007，J.Physiol.584，565-582)、小脑(例如Sacco等人，2006，Mol.Cell.Neurosci.33，170-179)和听觉脑干核(auditorybrainstemnuclei)(Li等人，2001，J.Comp.Neurol.437，196-218)中的中间神经元亚类差别表达。Kv3通道是小脑功能的重要决定因素，一个对运动控制很重要的大脑区域。(Joho和Hurlock，2009，Cerebellum8，323-333)。其中一种或多种Kv3亚型已经被删除的小鼠的表征显示，不存在Kv3.1导致自发活动(locomotoractivity)增加、脑动图活动改变和睡眠模式片断化(Joho等人，1999，J.Neurophysiol.82，1855-1864)。Kv3.2的删除导致癫痫发作阈值降低和皮质脑动图活动改变(Lau等人，2000，J.Neurosci.20，9071-9085)。Kv3.3的删除与轻度共济失调和运动缺陷相关(McMahon等人，2004，Eur.J.Neurosci.19，3317-3327)。Kv3.1和Kv3.3的双重删除导致以自发性癫痫发作、共济失调和对乙醇作用的敏感性增加为特征的严重的表型(Espinosa等人，2001，J.Neurosci.21，6657-6665；Espinosa等人，2008，J.Neurosci.28，5570-5581)。Kv3通道的已知的药理学有限。已经证实四乙铵(TEA)在低毫摩尔浓度下抑制通道(Rudy和McBain，2001，TrendsinNeurosci.24，517-526)，并且已经证实来自海葵沟迎风海葵(Anemoniasulcata)的抑制血液的物质(BDS)毒素(Diochot等人，1998，J.Biol.Chem.273，6744-6749)选择性地以高亲和力抑制Kv3通道(Yeung等人，2005，J.Neurosci.25，8735-8745)。除直接作用于Kv3通道的化合物外，已经证实激活蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)的受体激动剂也调节特定脑区域中Kv3-介导的电流，从而导致神经元在高频下放电的能力下降(Atzori等人，2000，Nat.Neurosci.3，791-798；Song等人，2005，NatNeurosci.8，1335-1342)；这些研究提示，PKA和PKC能以神经元特异性方式特异性地磷酸化Kv3通道，从而导致Kv3-介导的电流减小。双相性精神障碍、精神分裂症、焦虑和癫痫是已经被与抑制性中间神经元和γ-氨基丁酸(GABA)传递的功能下降相关联的中枢神经系统的严重障碍(Reynolds等人，2004，Neurotox.Res.6，57-61；Benes等人，2008，PNAS，105，20935-20940；Brambilla等人，2003，Mol.Psychiatry.8，721-37，715；Aroniadou-Anderjaska等人，2007，AminoAcids32，305-315；Ben-Ari，2006，Crit.Rev.Neurobiol.18，135-144)。表达皮质和海马中的Kv3通道的小白蛋白阳性篮状细胞在产生局部环路内反馈抑制中起关键作用(Markram等人，2004，Nat.Rev.Neurosci.5，793-807)。考虑到这些环路中对谷氨酸能锥形神经元的兴奋性突触输入超过抑制性输入的相对优势，提供抑制性输入的中间神经元的快速放电是确保平衡的抑制作用必不可少的。此外，抑制输入的精确定时也是维持网络同步所必须的，例如，在产生已经被与认知功能相关联的γ频率场电位振荡中(Fisahn等人，2005，J.Physiol562，65-72；Engel等人，2001，Nat.Rev.Neurosci.2，704-716)。值得注意地，在具有精神分裂症的患者中已经观察到了γ振荡减少(Spencer等人，2004，PNAS101，17288-17293)。因此，可以预计Kv3通道的正调节剂增强脑中特定组快速放电神经元的放电能力。这些作用在与这些神经元群的异常活动相关的障碍中可能是有益的。此外，已经证实Kv3.2通道由交叉上核(SCN)、即CNS中的主要昼夜节律起搏点的神经元表达(Schulz和Steimer，2009，CNSDrugs23Suppl2，3-13)。听力损失代表了影响欧洲和美国约16％人口的流行病(Goldman和Holme，2010，DrugDiscoveryToday15，253-255)，据估计全世界有2亿5千万人患病(B.Shield，2006，Evaluationofthesocialandeconomiccostsofhearingimpairment.AreportforHear-ItAISBL：www.hear-it.org/multimedia/Hear_It_Report_October_2006.pdf)。随着预期寿命持续增加，患听力障碍的人的数量也将持续增加。此外，认为现代生活方式可加剧这种负担，因为较年轻的一代人正在老龄化。包括耳鸣在内的听觉病症对生活质量具有显著影响，导致社会隔绝、抑郁、工作和关系困难、自我尊重低和偏见。Kv3家族的电压门控性离子通本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或衍生物：其中：W是基团(Wa)、基团(Wb)或基团(Wc)：其中：R1是H、C1‑4烷基、卤素、卤代C1‑4烷基、CN、C1‑4烷氧基或卤代C1‑4烷氧基；R2是H、C1‑4烷基、C3‑5螺碳环基、卤代C1‑4烷基或卤素；R3是H、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、卤素；或R3不存在；R13是H、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、卤素；或R13不存在；R14是H、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、卤素；或R14不存在；A是有至少一个O原子的5或6元饱和或不饱和杂环；该杂环任选与环丙基、或环丁基、或环戊基稠合，当连同苯基考虑时形成一个三环；X是CH或N；Y是CR15或N；R15是H或C1‑4烷基；R22是H、Cl、F、C1‑4烷基；R23是H、C1‑4烷基、Cl、CF3、O‑C1‑4烷基、OCF3或N(CH3)2；R24是H、Cl、F、C1‑4烷基、O‑C1‑4烷基、CN、OCF3或CF3；R25是H、Cl、F、O‑C1‑4烷基或C1‑4烷基；且R26是H或C1‑4烷基；其中对于R22至R26，C1‑4烷基可被O‑甲基取代；条件是：R22至R26不都是H；当R4是H时，则R23是甲基或CF3且R22、R24、R25和R26都是H；当R22、R24、R25和R26之一是F时，则R22至R26中至少一个不能是H或F；且当R24不是H时，R22或R23至少一个不是H；R4是H或C1‑4烷基；其中R2和R3可与相同或不同的环原子相连；R2可与稠合的环原子相连；且其中R13和R14可与相同或不同的环原子相连。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.22 GB 1209013.0;2012.05.22 GB 1209019.7;201.式(I)化合物或其药学上可接受的盐:其中：W是基团(Wa)、基团(Wb)或基团(Wc)：其中：R1是H、C1-4烷基、卤素或卤代C1-4烷基；R2是H、C1-4烷基、C3-5螺碳环基、卤代C1-4烷基或卤素；R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或R3不存在；A是其中表示与A环稠合的苯基部分；X是CH或N；Y是CR15或N；R15是H或C1-4烷基；R22是H、Cl、F、C1-4烷基；R23是H、C1-4烷基、Cl、CF3、O-C1-4烷基、OCF3或N(CH3)2；R24是H、Cl、F、C1-4烷基、O-C1-4烷基、CN、OCF3或CF3；R25是H、Cl、F、O-C1-4烷基或C1-4烷基；且R26是H或C1-4烷基；其中对于R22至R26，C1-4烷基可被O-甲基取代；条件是：R22至R26不都是H；当R4是H时，则R23是甲基或CF3且R22、R24、R25和R26都是H；当R22、R24、R25和R26之一是F时，则R22至R26中至少一个不能是H或F；且当R24不是H时，R22或R23至少一个不是H；R4是H或C1-4烷基；其中R2和R3可与相同或不同的环原子相连。2.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中：W是基团(Wa)或基团(Wb)：其中：R1是H、C1-4烷基、卤素或卤代C1-4烷基；R2是H、C1-4烷基、C3-5螺碳环基、卤代C1-4烷基或卤素；R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或R3不存在；A是其中表示与A环稠合的苯基部分；X是CH或N；Y是CR15或N；R15是H或C1-4烷基；R4是H或C1-4烷基；其中R2和R3可与相同或不同的环原子相连。3.根据权利要求2的化合物，其是式(I)化合物：其中：W是基团(Wa)或基团(Wb)：其中：R1是H、C1-4烷基、卤素或卤代C1-4烷基；R2是H、C1-4烷基、C3-5螺碳环基、卤代C1-4烷基或卤素；R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或R3不存在；A是其中表示与A环稠合的苯基部分；X是CH或N；Y是CR15或N；R15是H或C1-4烷基；R4是H或C1-4烷基；其中R2和R3可与相同或不同的环原子相连。4.根据权利要求2或权利要求3的化合物，其中W是基团Wa：5.根据权利要求2或权利要求3的化合物，其中W是基团Wb：6.根据权利要求2或权利要求3的化合物，其中R1是H。7.根据权利要求2或权利要求3的化合物，其中R1是甲基。8.根据权利要求2或权利要求3的化合物，其中R2是H、C1-4烷基、C3-5螺碳环基或卤代C1-4烷基。9.根据权利要求2或权利要求3的化合物，其中R2是H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、C3-5螺碳环基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基。10.根据权利要求9的化合物，其中R2是甲基、乙基、叔丁基、环丙基或C3-5螺碳环基。11.根据权利要求2或权利要求3的化合物，其中R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或卤素。12.根据权利要求11的化合物，其中R3是H、甲基、乙基、叔丁基、环丙基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基。13.根据权利要求12的化合物，其中R3是H、甲基、乙基或三氟甲基。14.根据权利要求2或权利要求3的化合物，其中R3不存在。15.根据权利要求1的化合物，其是式(ICa)化合物或其药学上可接受的盐：其中R4是CH3或H；R22是H、Cl、F、C1-4烷基；R23是H、C1-4烷基、Cl、CF3、O-C1-4烷基、OCF3、N(CH3)2；R24是H、Cl、F、C1-4烷基、O-C1-4烷基、CN、OCF3、CF3；R25是H、Cl、F、O-C1-4烷基、C1-4烷基；且R26是H、C1-4烷基；其中对于R22至R26，C1-4烷基可被O-甲基取代；条件是：R22至R26不都是H；当R4是H时，则R23是甲基或CF3且R22、R24、R25和R26都是H；当R22、R24、R25或R26之一是F时，则R22至R26不能是H或F；且当R24不是H时，则R22或R23至少一个不是H。16.根据权利要求1的化合物，其是式(ICb)化合物或其药学上可接受的盐：其中：R4是H或MeR23是C3-C4烷基或OC2-C4烷基且R22是H，或R22和R23都是甲基；R24、R25和R26是H；R15是H或甲基。17.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中X是CH。18.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中X是N。19.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中Y是N。20.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中Y是CR15且R15是H。21.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中Y是CR15且R15是C1-4烷基。22.根据权利要求21的化合物，其中Y是CR15且R15是甲基。23.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R4是H。24.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R4是C1-4烷基。25.根据权利要求24的化合物，其中R4是甲基或乙基。26.化合物，其选自：4-{6-[(3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]吡啶-3-基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-{6-[(3,3-二乙基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氧基]吡啶-3-基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-{6-[(3-叔丁基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氧基]吡啶-3-基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-{6-[(3-叔丁基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氧基]吡啶-3-基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；5-甲基-4-(6-{[3-甲基-3-(三氟甲基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基]氧基}吡啶-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；5-甲基-4-(6-{[3-甲基-3-(三氟甲基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基]氧基}吡啶-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；5-甲基-4-[6-(3H-螺[2-苯并呋喃-1,1'-环丁烷]-6-基氧基)吡啶-3-基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；5-甲基-4-[6-(3H-螺[2-苯并呋喃-1,1'-环戊烷]-6-基氧基)吡啶-3-基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-{6-[(3-叔丁基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]吡啶-3-基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；5-甲基-4-{6-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·马拉斯科，G·阿尔瓦罗，A·德科，D·汉普雷希特，P·丹布罗索，S·托马西，
申请(专利权)人：奥蒂福尼疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB