CDK-4/6抑制剂的新合成方法技术

本发明专利技术公开一种CDK-4/6抑制剂的新合成方法，其将12,4-二氯，5-乙酰基嘧啶和碱混合在溶剂中反应结晶抽滤得到化合物2-氯-4-环戊胺基-5乙酰基嘧啶；取苹果酯融到无水的四氢呋喃中，用乙酸乙酯重结晶得到化合物4，6-乙酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；再将其与碱和化合物5叔丁基4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯混合在DMF、甲苯、二甲亚砜里，加热反应得到化合物6 4-(6-(8-环戊基-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；最后将其加入到酸液中，反应得到相应的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的盐；本发明专利技术合成工艺成本低，简单环保，适合工业化放量生产。

【技术实现步骤摘要】
CDK-4/6抑制剂的新合成方法
本专利技术涉及医疗行业，具体为一种蛋白依赖性激酶4和6抑制剂的合成方法。
技术介绍
palbociclib是一种实验性、口服的、靶向性制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (⑶K4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。此前，FDA于2013年4月授予palbociclib治疗晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌的突破性疗法认定，细胞周期失控是癌症的一个标志性特征，CDK4/6在许多癌症中均过度活跃，导致细胞增殖失控。CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期(Gl期)向DNA复制期(SI期)转变。在雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌(BC)中，⑶K4/6的过度活跃非常频繁，而⑶K4/6是ER信号的关键下游靶标。临床前数据表明，CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制Gl期ER+BC细胞的生长。palbociclib最主要中间体为6 -乙酰基_2 -氯_8-环戊基-5 -甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。Dirocco, Derek Paul等人在WO2012068381公开了一种palbociblib的制备方法,合成路线如下:该工艺的不足之处在于反应条件较为苛刻，且收率低反应步数多，合成过程需要使用到四氢锂铝，氢化钠等易燃易爆物；该路线仅适合实验室规模生产，在商业化规模生产，即公斤级别生产中，纯度和收率都达不到要求，所以人们仍在不断探索新的合成路线。Erdman, David Thomas 等人在 W02008032157 公开了另一种一种 palbociblib 的制备方法，合成路线如下:其中上述的第二和第五步两次使用到非常昂贵的均相催化剂，对反应装置的要求非常苛刻；其为无水无氧反应，成本高，这不适用于工业化生产；而且在终产品前两步使用重金属催化剂，作为医药中间体需要做相应的去除贵金属钯操作，这就大大增加了工艺的难度和复杂性。
技术实现思路
为了解决工艺复杂和成本高的弊端，本专利技术提供一种CDK-4/6抑制剂的新合成方法，本专利技术的技术方案为:a)将化合物I2，4-二氯，5-乙酰基嘧啶和由有机碱三乙胺、二异丙基乙胺、无机碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠组成的碱混合在溶剂中，该溶剂由乙酸乙酯，四氢呋喃，二氯甲烷组成，控制温度-5度至80度，优先选择-5度到5度，滴加环戊胺后室温搅拌直至反应完全，加入水淬灭，分液有机相用弱酸洗涤到PH=7，浓缩的大部分溶剂，结晶抽滤得到化合物2-氯-4-环戊胺基-5乙酰基嘧啶；b)取苹果酯融到无水的四氢呋喃中，冷却到零度到负七十度之间，优先选择-5度到O度，把LiHMDS，KHMDS, NaHMDS选择LiHMDS滴加到反应体系，滴加完毕搅拌I个小时，把化合物2-氯-4-环戊胺基-5乙酰基嘧啶的四氢呋喃溶液滴加到反应体系中，控温零度以下反应I个小时，自然升温到室温反应过夜，TLC显示反应完全，加入饱和氯化铵淬灭，用甲基叔丁基醚萃取三遍，有机相合并用食盐水洗涤一次，干燥浓缩，得到的粗品用乙酸乙酯重结晶得到化合物4，6-乙酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)-酮；c)将化合物46-乙酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶_7(8Η)_酮、由有机碱三乙胺，二异丙基乙胺；无机碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠组成的碱和化合物5叔丁基4-(6-氨基卩比唳-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯混合在DMF、甲苯、二甲亚砜里,加热70度-150度，直到反应完全，冷却至室温，加入水淬灭，有大量的浅黄色固体析出，抽滤，滤饼用有机溶剂洗涤一次，得到合格的化合物6 4-(6-(8 -环戊基-5 -甲基-6-(2-甲基_1，3- 二氧戍环-2-基)-7_氧代-7，8- 二氢卩比唳并[2，3-d]喃唳~2~基)氨基)批唳-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；d)将4-出-(8-环戊基-5 -甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-7-氧代-7，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯加入到酸液中，搅拌，温度为室温或者加热，反应完毕，抽滤就得到相应的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮的盐。 本专利技术采用以上技术方案的有益效果是:本专利技术不需要使用贵重的均相催化剂，缩短了反应步数，使得合成工艺成本更低，更加环保，适合工业化放量，本专利技术操作简单，避免了合成工艺的末端使用重金属钯，作为API更加符合药监局的规定。 【具体实施方式】 本专利技术的具体实施例的合成路线如下所示:其合成步骤为:1.取Imol的化合物12，4-二氯，5-乙酰基嘧啶和1.1mol的环戊胺，加入两当量的三乙胺在乙酸乙酯中，室温搅拌，TLC显示原料反应完全，反应体系加入水，分液，有机相浓缩去80%，降温到室温，再冷却到0°C后，抽滤，用冷石油醚洗涤两遍得到产物白色晶体的化合物2 2-氯-4-环戊胺基-5乙酰基嘧啶，收率86%; 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8.21 (S，1H), 4.7 (b, 1H), 2.65 (m, 1H)，2.55 (s, 3H)，1.88 (m, 4H)，1.77 (m, 4H)。MS:m/z = 240.6 (M+H)+ ；2.取Imol的化合物3苹果酯融到无水的四氢呋喃中，冷却到零度到负五度之间，将1.9当量的LiHMDS滴加到反应体系，滴加完毕搅拌I个小时，把Imol的化合物22-氯-4-环戊胺基-5乙酰基嘧啶的四氢呋喃容易滴加进去，控温零度以下反应I给小时，自然升温到室温反应过夜，TLC显示反应完全，加入饱和氯化铵淬灭，用甲基叔丁基醚萃取三遍，有机相合并用食盐水洗涤一次，干燥浓缩，得到的粗品用乙酸乙酯重结晶得到化合物4 6-乙酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)-酮，收率80% NMR(300 MHz, CDC13) 7.55 (s, 1H)，4.20 (m, 4H)，3.68 (m, 1H)，2.45 (s, 3H)，1.88(m, 4H), 1.84 (s, 3H) 1.80 (m, 4H)MS: m/z = 350.6 (M+H) + ；3.取Imol的化合物4,2mol的碳酸钾和1.0mol的化合物5混合在甲苯里,加热回流直到反应完全，冷却至室温，加入水淬灭，有大量的浅黄色固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤一次，得到干净饿化合物6 4-(6-(8 -环戊基-5 -甲基-6-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)-1-氧代_7，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯收率 90%;? NMR (300 MHz, CDC13) 7.41 (s, 1H)，7.18 (s, 1H)， 6.88 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.15 (m, 4H)，3.60 (m, 1H)，3.41 (t, 2H)，3.18 (t,2H), 2.45 (s, 3H), 1.83 (m, 4H)，1.81 (本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种CDK‑4/6抑制剂的新合成方法，其特征在于：采用以下步骤进行合成：a)将化合物1 2,4‑二氯，5‑乙酰基嘧啶和由有机碱三乙胺、二异丙基乙胺、无机碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠组成的碱混合在溶剂中，该溶剂由乙酸乙酯，四氢呋喃，二氯甲烷组成，控制温度‑5度至80度，优先选择‑5度到5度，滴加环戊胺后室温搅拌直至反应完全，加入水淬灭，分液有机相用弱酸洗涤到PH=7，浓缩的大部分溶剂，结晶抽滤得到化合物2‑氯‑4‑环戊胺基‑5乙酰基嘧啶；b)取苹果酯融到无水的四氢呋喃中，冷却到零度到负七十度之间，优先选择‑5度到0度，把LiHMDS，KHMDS，NaHMDS选择LiHMDS 滴加到反应体系，优选LiHMDS滴加完毕搅拌1个小时，把化合物2 2‑氯‑4‑环戊胺基‑5乙酰基嘧啶的四氢呋喃溶液滴加到反应体系，控温零度以下反应1个小时，自然升温到室温反应过夜，TLC显示反应完全，加入饱和氯化铵淬灭，用甲基叔丁基醚萃取三遍，有机相合并用食盐水洗涤一次，干燥浓缩，得到的粗品用乙酸乙酯重结晶得到化合物4，6‑乙酰基‑2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑酮；c)将化合物4 6‑乙酰基‑2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑ 酮、由有机碱三乙胺，二异丙基乙胺；无机碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠组成的碱和化合物5叔丁基4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯混合在DMF、甲苯、二甲亚砜里，加热70度至150度，直到反应完全，冷却至室温，加入水淬灭，有大量的浅黄色固体析出，抽滤，滤饼用有机溶剂洗涤一次，得到合格的化合物6  4‑(6‑(8 ‑环戊基‑5 ‑甲基‑6‑(2‑甲基‑1,3‑二氧戊环‑2‑基)‑7‑氧代‑7,8‑二氢吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑2‑基)氨基)吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯；d)将4‑(6–(8 ‑环戊基‑5 ‑甲基‑6‑(2‑甲基‑1,3‑二氧戊环‑2‑基)‑7‑氧代‑7,8‑二氢吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑2‑基)氨基)吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯加入到酸液中，搅拌，温度为室温或者加热，反应完毕，抽滤就得到相应的6‑乙酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑((5(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑酮的盐。...

【技术特征摘要】
1.一种CDK-4/6抑制剂的新合成方法，其特征在于:采用以下步骤进行合成: a)将化合物I2，4-二氯，5-乙酰基嘧啶和由有机碱三乙胺、二异丙基乙胺、无机碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠组成的碱混合在溶剂中，该溶剂由乙酸乙酯，四氢呋喃，二氯甲烷组成，控制温度-5度至80度，优先选择-5度到5度，滴加环戊胺后室温搅拌直至反应完全，加入水淬灭，分液有机相用弱酸洗涤到PH=7，浓缩的大部分溶剂，结晶抽滤得到化合物2-氯-4-环戊胺基-5乙酰基嘧啶； b)取苹果酯融到无水的四氢呋喃中，冷却到零度到负七十度之间，优先选择-5度到O度，把LiHMDS，KHMDS, NaHMDS选择LiHMDS滴加到反应体系，优选LiHMDS滴加完毕搅拌I个小时，把化合物2 2-氯-4-环戊胺基-5乙酰基嘧啶的四氢呋喃溶液滴加到反应体系，控温零度以下反应I个小时，自然升温到室温反应过夜，TLC显示反应完全，加入饱和氯化铵淬灭，用甲基叔丁基醚萃取三遍，有机相合并用食盐水洗涤一次，干燥浓缩，得到的粗品用乙酸乙酯重结晶得到化合物4，6-乙酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(...

【专利技术属性】
技术研发人员：李尚立，
申请(专利权)人：上海博氏医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31